《基於RNA分子柔性分析的蛋白質-RNA分子對接方法研究》是依託北京工業大學，由李春華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於RNA分子柔性分析的蛋白質-RNA分子對接方法研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李春華
- 依託單位：北京工業大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質-RNA相互作用與識別是目前生命科學研究的熱點，蛋白質-RNA對接方法研究具有重要的科學意義和套用價值。該項目在考慮RNA特有結構特徵，包括側鏈信息、核苷酸間相互作用特異性、溶劑及離子效應的基礎上，擬發展基於彈性網路模型的RNA結構柔性分析及預測方法，並研究RNA分子固有柔性與其結合蛋白質前後構象變化間的關係；在此基礎上發展彈性網路模型與分子動力學模擬相結合的疊代的構象採樣方法來考慮RNA主鏈柔性，用蒙特卡洛方法最佳化複合物界面來考慮側鏈柔性。另外，建立考慮複合物功能類型及蛋白質和RNA二級結構信息的胺基酸-核苷酸成對偏好勢和基於網路參量的打分項。最後，將以上方法與我們研發的考慮了蛋白質主鏈和側鏈柔性的蛋白質-蛋白質對接方法HoDock相整合，發展蛋白質-RNA柔性對接新方法。以上研究不但有助於闡明分子識別機理和重大疾病的分子根源，而且將帶動蛋白質工程及以RNA為靶向的藥物設計的進展。
結題摘要
隨著RNA干擾和其他新功能非編碼RNA的發現，蛋白質-RNA研究受到了空前重視。蛋白質-RNA相互作用是許多細胞功能的核心，因此其特異性識別與相互作用研究具有重要科學及現實意義。項目建立了蛋白質-RNA非冗餘非核糖體資料庫，發展了考慮功能類型和分子二級結構信息的胺基酸-核苷酸偏好勢，比之前的勢（Pérez-Cano組建立）在對接打分成功率上提高了23.1%（是當時兩個較好的勢之一），此外發現蛋白質π-helix在特異性識別中的重要作用。研究了複合物界面所形成陽離子-pi作用，獲得了胺基酸和核苷酸形成該作用的穩定性排序，揭示了其具有序列特異性和二級結構偏好性的特點。建立了考慮界面與內部殘基間協同性及內聚性的蛋白質表面模組劃分方法，成功用於RNA結合位點預測，發現內部接觸緊密且外部暴露充分的模組易出現在界面上，為蛋白質結合位點預測提供了新思路。提出了組合偏好勢和物理能量項加權組合的對接打分函式，預測成功率達88.1%，比成對偏好勢提高了26.5%，參加了CAPRI T58的預測。改進傳統RNA高斯網路模型，考慮了骨架-骨架、骨架-鹼基、鹼基-鹼基作用及陽離子效應，並區分共價與非共價相互作用，成功用於RNA柔性及動力學性質分析；進一步結合小組發展的疊代高斯網路模型方法，成功模擬了add A-riboswitch去摺疊行為，發現體系拓撲結構在很大程度上決定了其去摺疊過程。利用我們提出的基於彈性網路模型的熱力學方法，成功識別了轉運蛋白MalFGK2、離子型谷氨酸受體AMPA及熱休克蛋白HSP70中與功能有關的重要位點。研究了HIV-1 TAR RNA的環肽類抑制劑識別模式，發現了與特異性識別有關的保守基序，為新藥開發提供了線索。建立了自適應各向異性網路模型方法，研究了內向麥芽糖轉運蛋白MalFGK2和具有多藥耐藥性外向轉運蛋白MsbA的配體誘導的變構過程，揭示了變構信號傳導機制。用我們所提出的疊代高斯網路模型研究了抗體McPC603 Fab去摺疊行為，獲得與實驗一致的結果。另外開展了針對HIV-1多靶點藥物分子設計及耐藥性理論與實驗研究；還對環境污染問題，研究了2種持久性有機污染物在體內可能作用的靶蛋白。這些工作有相應的論文發表和專利授權。總的來說，在該項目的支持下，發表國內外核心期刊論文16篇，其中SCI收錄15篇；獲發明專利4項，公開3項；獲校優秀碩士學位論文獎等17項。
