基本介紹
- 中文名：膦甲酸鈉
- 英文名：Foscarnet
- 別稱：磷甲酸三鈉;羧基磷酸三鈉
- 化學式：CNa3O5P
- 分子量：191.9508
- CAS登錄號：63585-09-1
- 沸點：490.7°C at 760 mmHg
基本信息,物化性質,生產方法,藥品簡介,藥物介紹,藥理作用,動力學,不良反應,相互作用,藥物過量,注意事項,用藥參考,實驗研究,
基本信息
中文名稱：膦甲酸鈉
中文別名：膦甲酸三鈉
英文名稱：trisodium phosphonoformate
英文別名：Foscarnet sodium; Foscanet sodium; phosphonoformate sodium salt; FOSCARNET TRISODIUM SALT; SODIUM FOSCARNET;Phenytion Sodium; Foscavir; Triapten; foscarnet sodim
CAS號：63585-09-1
分子式：CNa3O5P
分子量：191.95100
精確質量：191.91800
PSA：113.13000
物化性質
外觀與性狀：白色或近乎於白色結晶粉末
熔點：62-65 °C(lit.)
沸點：270-272°C
閃點：270-272°C
安全信息
包裝等級：II
海關編碼：2942000000
危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany：3
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S26; S36
危險品標誌：Xi
生產方法
三氯化磷和乙醇反應得到亞磷酸三乙酯。亞磷酸三乙酯和氯甲酸乙酯反應，即可得膦甲酸三乙酯。膦甲酸三乙酯溶於氫氧化鈉的水溶液中，回流、冷卻、過濾得膦甲酸鈉的六水合物。或者將研細的氰化鈉置於四氯化碳中，滴加亞磷酸二乙酯，反應完畢，過濾、濃縮、減壓蒸餾，得氰代磷酸二己酯。將其和氫氧化鈉一起回流、過濾，用水重結晶，得膦甲酸鈉六水合物。
藥品簡介
膦甲酸鈉(別名：膦甲酸三鈉、羧基膦酸三鈉、PFA)
本品為人工合成的抗病毒藥，可抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的複製，也可抑制逆轉錄病毒、AIDS病毒等。臨床可用於敏感病毒所致的皮膚感染，黏膜感染，也可用於HIV感染者。劑型有3%霜劑供局部外用，亦有靜脈滴注製劑。
膦甲酸鈉
膦甲酸鈉藥物介紹
藥物名稱 | |
成份 | 膦甲酸鈉 |
化學名稱 | 膦醯甲酸三鈉六水合物。 |
性狀 | 本品為無色的澄明液體。 |
適應症 | |
用法和用量 | 靜脈滴注。劑量個體化。中心靜脈輸註：（注射液24mg/ml）可不需要稀釋直接使用。周圍靜脈輸註：必須用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋至12mg/ml後作用。 1、愛滋病（AIDS）患者巨細胞病毒性視網膜炎（腎功能正常）。誘導治療：推動初始量為60mg/kg,每8小時一次，靜滴時間不得少於1小時，根據療效連用2～3周。維持治療：維持劑量為90～120mg/kg/日（按腎功能調整劑量），靜滴時間不得少於2小時。維持治療期間，若病情加重，可重複誘導治療及維持治療過程。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒（HSV）性皮膚黏膜感染。推薦劑量為40mg/kg,每8或12小時一次，靜滴時間不得小於1小時，連用2～3周或直至治。 |
禁忌 | 對膦甲酸鈉過敏禁用。 |
藥理作用
膦甲酸鈉是無機焦磷酸鹽的有機類似物，在體外試驗中可抑制包括巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等皰疹病毒的複製。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生選擇性抑制作用，從而表現出抗病毒活性。膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在體外對HSVTK缺失突變株和CMVUL97突變株有活性。所以，耐阿昔洛韋的HSV株或耐更昔洛韋的CMV株可能會對膦甲酸鈉敏感。但是，伴有DNA聚合酶改變的耐阿昔洛韋和更昔洛韋突變株可能也耐膦甲酸鈉。在體外試驗中，將膦甲酸鈉和更昔洛韋聯用可見活性增強。
毒理研究：重複給藥毒性：大鼠連續腹腔注射本品90天，劑量分別為200、400、800mg/kg/日，犬連續靜脈滴注本品90天，劑量分別為60、120mg/kg/日。結果顯示，大鼠和犬的無毒性反應劑量分別為200和60mg/kg/日，毒性靶器官為腎臟，
遺傳毒性：當膦甲酸鈉濃度大於0.5μg/ml時，在BALB/3T3體外轉化試驗中表現出基因毒性作用。當膦甲酸鈉濃度為1000μg/ml時，在姊妹染色體互變試驗中可見染色體畸變率增加。在小鼠體內試驗中，膦甲酸鈉高劑量（350mg/kg，以AUC計，其暴露量與臨床預期值相當）可引起微核多染紅細胞數增加。
膦甲酸鈉
膦甲酸鈉生殖毒性：膦甲酸鈉對大鼠的生育力和一般生殖行為未見不良影響。大鼠的圍產期毒性試驗結果陰性。但在以上試驗中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推斷其臨床暴露水平下對人體生育力的潛在影響。雌性大鼠在交配前及交配期間、妊娠期間和產後21天內皮下注射膦甲酸鈉，劑量達75mg/kg/日時，可引起仔鼠骨骼異常數目輕度增加（<5%)。在妊娠期間，家兔皮下注射膦甲酸鈉75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸鈉150mg/kg/日（以AUC計，其暴露量分別約相當於人體每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/變異的發生率增加。上述動物研究尚不足以判斷女性患者在膦甲酸的臨床暴露量下的潛在致畸作用。尚不清楚膦甲酸鈉是否從人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠給予膦甲酸鈉75mg/kg時，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸鈉濃度是其血藥峰濃度的3倍。
致癌性：對大鼠和小鼠進行了經口給藥500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC計算，其血漿藥物暴露量分別為人體最大推薦劑量時的1/3和1/5時，未見致瘤作用。未禁食齧齒動物經口給藥的生物利用度<20%。UOG、E應47OX
動力學
膦甲酸鈉不良反應
據文獻報導，對188例AIDS患者的前瞻性臨床試驗及上市後出現的與本品有關、無關和不能判斷的不良反應如下：腎功能損害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，腎功能異常、急性腎功能衰竭、尿毒症、多尿、代謝性酸中毒。停止用藥1～10周內血清肌酐值能恢復至治療前水平或正常。電介質：低鈣血症、低鎂血症、低鉀血症、低磷血症或高磷血症。本品能螯合二價金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出現可逆性低鈣血症，呈量效關係。驚厥（包括癲癇大發作）：雖然許多患者出現驚厥可能因低鈣血症或原有疾病（隱球菌腦膜炎、占位性病變或其他中樞神經系統腫瘤），但不能除外與本品的關係。貧血或血紅蛋白降低：一般不同時伴有白細胞及血小板計數下降。許多AIDS患者同時接受AZT治療，並在接受本品前已存在貧血。局部刺激：注射部位靜脈炎，生殖泌尿道刺激症狀或潰瘍。全身：疲乏、不適、寒戰、發熱、膿毒症。胃腸系統：噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎個例報導。代謝及營養失調：低鈉血症和下肢浮腫，乳酸脫氫酶、鹼性磷酸酶或澱粉酶升高。中樞及周圍神經系統：Paraethesia、頭痛、眩暈、非自主性肌肉收縮、震顫、共濟失調、神經病。精神失調：厭食、焦慮、神經質、精神混亂、抑鬱、精神病、激動、進攻性反應。肝膽系統：ALT和AST異常。心血管：ECG異常、高血壓或低血壓、室性心律不齊。其他：白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、皮疹、肌肉無力。反應EKIV化法BN。
膦甲酸鈉
膦甲酸鈉相互作用
3、與利托那韋和/或沙奎那韋合用可引起腎功能損害。
4、本品可引起低鈣血症，與已知能影響血鈣的藥物合用時應慎重。DTB4FA8SP類
藥物過量
據PDR（55）版，在一項189例的臨床對照試驗中，10例過量且出現不良反應事件，只有1例完全恢復。1例以癲癇大發作呼吸停止而死亡者以每天12.5g連服三天；其他9例服用劑量為推薦劑量的1.14～8倍（平均4倍）。不良反應癲癇發作（3例）、腎功能損害（3例）、感覺異常（4例）、電解質紊亂（5例）。本品過量無拮抗劑，血液透析和水合作用可能有一定療效，該干預的療效尚無法確定。ZN5成不法分674
膦甲酸鈉
膦甲酸鈉注意事項
1、本品必須由專科醫生嚴格按使用說明書使用。
2、使用本品期間必須密切監測腎功能，根據腎功能情況調整劑量，做到給藥個體化。
3、本品不能採用快速或彈丸式靜脈推注方式給藥。靜脈滴注速度不得大於1mg/kg/分。
5、本品不能與其他藥物混合靜脈滴注，本品僅能使用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋。
6、避免與皮膚、眼接觸，若不慎接觸，應立即用清水洗淨。
用藥參考
孕婦及哺乳期婦女用藥：無有關孕婦臨床套用研究資料，權衡利弊後慎用。尚不清楚本品是否從哺乳期婦女乳汁分泌哺乳期婦女套用本品時應停止哺乳。
兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。兒童用藥應仔細評價，中有在獲利在於風險時使用。
老年患者用藥：無65歲以上老年人用藥的安全和有效性資料。老年人常合併有腎小球濾過功能減退，在用藥前以及用藥期間應評價其腎功能狀態。
實驗研究
方法：YMDD變異慢性B型肝炎患者60例，分為治療組和對照組各30例。治療組給予複方甘草酸苷注射液100mL，加入10%葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注，qd，同時聯用膦甲酸鈉注射液250mL，bid，療程為4周。療程結束後繼續服用複方甘草酸苷片2片，tid，至16周。對照組在使用膦甲酸鈉注射液基礎上給予甘草酸二銨30mL，靜脈滴注，qd，共4周，繼用甘草酸二銨膠囊3粒，tid，至16周。
