《肝損傷後肝細胞與非實質細胞協同再生的分子機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由竇科峰擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：肝損傷後肝細胞與非實質細胞協同再生的分子機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：竇科峰
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
雖然肝損傷後肝細胞具有的極強再生能力已為人們所熟知，但參與肝細胞再生的細胞和分子調控網路還遠未明確。我們利用條件性基因剔除小鼠模型發現，經典Notch信號途徑在肝再生中不僅可調控肝細胞增殖，並且可通過調控肝血竇內皮細胞的功能狀態影響肝再生中肝細胞-肝血竇內皮細胞通訊，從而支持肝細胞與非實質細胞的協同再生。但進一步的細胞和分子機制還不清楚。鑒於Notch信號途徑與其他信號途徑之間的廣泛相互作用，本項目擬以此為基礎，在整體、細胞和分子水平上深入研究Notch信號調控肝細胞再生的下游分子及其作用網路；揭示Notch信號途徑調控肝血竇內皮細胞功能狀態的分子機制；進一步闡明肝再生中以肝血竇內皮細胞為主的肝非實質細胞與肝細胞間相互作用的分子基礎及其意義。這些研究從理論上可以構建肝再生的細胞和分子調控網路，在實際套用上則可為干預肝再生提供有效的靶點，為治療肝再生相關疾病奠定基礎，具有重要意義。
結題摘要
雖然肝損傷後肝臟具有極強的再生能力已為人們所熟知，但是參與肝損傷再生的細胞和分子調控網路仍遠未明確，本課題以肝缺血再灌注、肝纖維化、肝部分切除為模型，以Notch信號為切入點和核心，探討了肝損傷-再生調控的細胞和分子網路。主要發現如下。（1）Notch信號參與肝急性損傷-肝缺血再灌注損傷，在肝細胞中抑制Notch信號則加重肝臟缺血再灌注損傷，其可能的機制是Notch信號通過Hes5激活STAT3的活化，促進MnSOD的表達，調控肝細胞內ROS水平。（2）Notch信號參與肝慢性損傷-肝纖維化，我們發現條件性全身Notch信號缺失加重肝纖維化，而巨噬細胞特異性Notch信號缺失則減輕肝纖維化，其可能的機制是巨噬細胞Notch信號阻斷上調NFκB的抑制因子CYLD的表達，抑制NFκB的激活，抑制巨噬細胞炎性因子和促纖維化因子的表達。（3）血竇內皮細胞中Notch信號參與肝切除再生，內皮細胞特異性激活Notch信號，減少血竇內皮細胞“窗孔”樣結構，抑制肝再生。這些研究從理論上可以構建肝損傷的細胞和分子調控網路，在實際套用則可為干預肝損傷提供有效的靶點，為治療肝損傷再生相關疾病奠定基礎，具有重要意義。
