端粒功能障礙條件下Wip1對肝再生的影響

《端粒功能障礙條件下Wip1對肝再生的影響》是依託杭州師範大學，由張玲玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：端粒功能障礙條件下Wip1對肝再生的影響
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張玲玲
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

端粒與人類衰老和多種退行性疾病相關。臨床研究發現，肝臟疾病的發生髮展與端粒縮短相關。動物實驗研究證實，端粒縮短可能通過激活p53信號通路導致肝細胞衰老，抑制肝組織再生，但其具體的分子調控機制有待進一步研究。磷酸酶Wip1是p53信號通路的負反饋調節因子，在細胞穩態維持中發揮著重要的作用。我們前期實驗結果提示，Wip1對肝再生有重要的調控作用。因此，我們推測在端粒縮短的條件下，Wip1可能參與了對肝再生的調控。本課題擬通過多種基因敲除小鼠模型，在端粒功能正常和端粒功能障礙兩種狀態下，探討Wip1對肝再生的影響，明確Wip1在端粒功能障礙抑制肝再生中的作用。本研究有助於了解肝臟疾病發生髮展的分子機制，為防治肝臟相關疾病和抗衰老研究提供實驗依據。

結題摘要

肝臟是人體中具有最強再生能力的組織器官，然而在許多急慢性肝病中，仍然會出現肝細胞再生抑制導致再生不足，嚴重影響健康甚至生命。因此，尋找有效的促進肝再生藥物成為以上臨床急慢性肝臟病人的需要。p53依賴的去磷酸化酶1 (Wip1)為原癌基因，可通過去磷酸化p53及其他腫瘤抑制因子的方式促進細胞增殖。在肝臟增殖過程中我們發現Wip1蛋白發揮了抑制細胞增殖的新作用。Wip1蛋白缺失可加速小鼠肝臟三分之二切除術後肝臟再生。且該作用依賴於去磷酸化雷帕黴素靶蛋白複合物1(mTORC1) 信號通路的激活。除此之外，我們還證實Wip1可以和mTORC1蛋白直接相互作用並且去磷酸化mTORC1。在Wip1缺失小鼠再生肝臟中Wip1經典下游通路p53-p21也被激活，缺失p53可進一步加速Wip1缺失小鼠肝臟再生，由此可見在肝臟再生過程中，Wip1起到了雙刃劍的作用，一方面通過激活mTORC1信號通路促進肝臟再生，一方面通過激活p53-p21信號通路抑制肝臟再生，mTORC1蛋白的促進作用強於p53抑制作用。此外，我們還發現Wip1小分子抑制劑CCT007093可促進肝臟再生並且提高大部分切肝術後小鼠生存率。綜上所述在本項目研究中我們首次發現mTORC1為Wip1直接靶標蛋白，在部分肝臟切除術後抑制Wip1可激活mTORC1信號通路促進肝臟再生。本項目發現為臨床急性肝損傷，小肝移植等肝臟再生不足疾病的治療研究提供了直接的靶向候選藥物。本項目研究結果發表在國際肝臟研究一級雜誌Hepatology 上。