《結腸癌中Dapper1對Wnt通路的調控機制》是依託北京大學，由付衛擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：結腸癌中Dapper1對Wnt通路的調控機制
- 項目負責人：付衛
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Dapper1參與Wnt/β-catenin信號通路的調控，對胚胎髮育有重要作用。我們已有研究表明，Dapper1在結腸癌組織中高表達，對結腸癌細胞系的分析表明，Dapper1的高表達能促進結腸癌細胞的增殖、遷移及侵襲能力，並在體內增強結腸癌細胞系的成瘤。進一步的研究發現，Dapper1的促瘤作用是由於其調節Wnt/β-catenin通路的核心β-catenin降解複合體的活性所致。結合Dapper1的啟動子區存在多個LEF/TCF結合位點，此項目將採用多種方法和技術，明確Dapper1是否為Wnt/β-catenin通路的靶基因，闡明LEF/TCF調控Dapper1轉錄的機制，分析Dapper1表達後修飾對其在Wnt/β-catenin通路中功能的影響。項目的開展有助於我們對結腸癌中Dapper1的轉錄機制、作用方式以及Wnt信號對靶基因的調控有更深入的理解。
結題摘要
Dapper1是作為Dishevelled的抑制因子而被新發現的，與Wnt信號通路密切相關。在我們已結題的國家自然科學基金（81141023結腸癌中Dapper1促腫瘤發生的分子機制）的課題研究中我們發現Dapper1在結腸癌細胞中高表達，促進體外腫瘤細胞增殖，體內腫瘤生長，增強腫瘤細胞遷移、侵襲的作用。既然Dapper1在結腸癌中發揮著這么重要的功能，然而Dapper1的轉錄調控仍不清楚。 本項目主要研究結腸癌中Dapper1的轉錄調控。Dapper1與Wnt信號通路密切相關，然而我們發現Wnt信號通路並不調控Dapper1表達。結腸癌細胞系大多存在Wnt信號通路因子APC或者β-catenin突變，同時TGF-β信號通路因子TβRII缺失或者Smad4突變，因此本項目研究選用正常的小腸上皮細胞（Intestinal Epithelial Cell）IEC-6。首先，我們發現TGF-β信號通路在小腸上皮細胞調控Dapper1表達，而且我們確定具體調控的區段（-500~+1）以及調控位點。 同時，根據結腸癌的蛋白質組學數據，我們發現了新的結腸癌促進因子TGIF1。TGIF1作為TGF-β信號通路的抑制因子被發現，而且被廣泛研究。TGIF1的結構域分為兩部分，一部分可以直接結合DNA的結構域，另一部分是結合蛋白。我們研究發現，TGIF1在結腸癌中高表達，而且高表達TGIF1的病人生存時間短。而且，TGIF1可以在體內和體外促進腫瘤發生髮展。進一步研究發現，TGIF1通過激活Wnt信號通路促進腫瘤形成，其中直接結合DNA的Homeodomain發揮重要作用，刪除這個結構域會大大降低Wnt信號通路活性。而且，Wnt信號通路調控TGIF1表達，在Wnt和TGIF1之間形成正反饋通路，這個正反饋通路維持Wnt信號高活性。TGIF1激活Wnt信號通路，同時Wnt靶基因表達上調，但是並不影響β-catenin表達。TGIF1協助β-catenin維持Wnt信號高活性，促進腫瘤形成。 Dapper1和TGIF1作為結腸癌的促進因子，研究其轉錄調控，對於闡述發病機制和基因治療都有極其重要的作用。
