《Dapper蛋白在小鼠胚胎髮育和器官形成中的作用及其機制》是依託清華大學，由陳曄光擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：Dapper蛋白在小鼠胚胎髮育和器官形成中的作用及其機制
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：陳曄光
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
發育是各種細胞行為協調進行的結果，細胞中同時存在的多條細胞通路共同作用而決定發育事件。我們針對Dapper家族蛋白進行了深入的生化、細胞生物學研究，發現Dapper2蛋白下調TGF-β信號，並且在斑馬魚胚胎髮育過程中影響中胚層的形成；而Dapper1蛋白抑制經典Wnt信號通路。我們的前期研究表明，Dapper1基因敲除小鼠圍產期致死，多個器官發育不全或缺失，接下來我們將結合多種方法與技術，研究發育異常器官的組織細胞基礎，檢測多種標記蛋白和mRNA的變化，在此基礎上，利用相關報告基因小鼠和相關通路小鼠進行分子機制研究。本項目的開展，希望能闡明Dapper家族蛋白在調控小鼠胚胎髮育和器官形成中的作用和其組織細胞基礎及其分子機理，將對Dapper的研究推進到生理狀態下的作用機制，同時探索相關出生缺陷疾病的分子機制，豐富我們對Dapper信號轉導調控機制的理解，加深我們對相關信號和疾病的認識。
結題摘要
我們運用多種方法與技術，針對Dapper家族蛋白在小鼠胚胎髮育和器官形成中的作用機制進行了深入的研究，並取得了一系列重要進展：（1）發現了Dapper1基因缺失導致小鼠泌尿生殖系統發育缺陷，並最終導致小鼠圍產期死亡的現象；（2）揭示了Dapper1基因缺失通過影響非經典Wnt/PCP信號通路導致小鼠胚胎髮育缺陷的分子機制；（3）揭示了Dapper3基因缺失通過增強Wnt/β-catenin信號活性加重腎臟纖維化表型的調控機制；（4）發現Dapper1基因變異可能與與人類神經管畸形疾病相關。我們還分析了Dapper家族多基因敲除小鼠的表型，一些工作還在進行中。另外，我們還對Dapper活性調控等問題進行了探討，（5）發現14-3-3蛋白結合被蛋白激酶PKA磷酸化的Dapper1 ,從而抑制Dapper1對Dvl蛋白的降解來促進Wnt信號通路；（6）Dvl蛋白可通過細胞自噬降解。這些進展豐富了我們對Dapper參與信號調控的理解，加深了我們對Wnt等相關信號通路和疾病的認識，建立了泌尿生殖系統發育缺陷的小鼠模型。
