FERMT1基因在結腸癌轉移中的功能和轉錄調控機制研究

《FERMT1基因在結腸癌轉移中的功能和轉錄調控機制研究》是依託上海交通大學，由嚴東旺擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FERMT1基因在結腸癌轉移中的功能和轉錄調控機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：嚴東旺
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

課題組前期發現結腸癌中FERMT1基因表達上調，並與淋巴轉移、分期相關，是預測術後復發轉移的指標。但FERMT1基因在結腸癌細胞轉移中的功能、及異常表達的調控機制尚待闡明。FERMT1能特異性外向激活整合素，可能促進結腸癌細胞轉移；其啟動子區順式作用元件與TGF-β1介導的信號調節蛋白結合，可能是轉錄調控的重要機制。本項目以體內體外實驗研究FERMT1對結腸癌細胞功能的影響；探尋TGF-β1調控FERMT1表達的信號通路途徑和調節蛋白；採用啟動子截短及雙螢光素酶定量分析FERMT1啟動子活性，確定關鍵順式作用元件及所結合的轉錄因子，反向驗證TGF-β1調控通路，兼顧探索其它FERMT1相互作用的調控信號。本項目為研究FERMT1在結腸癌轉移中的分子機制奠定基礎；闡明其啟動子功能活性與TGF-β1通路的關係，為探索將該基因啟動子作為腫瘤治療靶標提供依據，並為發現其它調控信號通路提供新線索。

結題摘要

課題組前期研究證實FERMT1基因在結腸癌中表達顯著增加，且與無轉移生存率顯著負相關。本課題主要研究FERMT1在結腸癌轉移中的確切作用及FERMT1參與上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的調控機制。首先用免疫組化檢測FERMT1和EMT相關標誌物（E-cadherin, Slug, N-cadherin and β-catenin）在結腸癌及相鄰正常腸黏膜中的表達。通過一系列體內外功能試驗來證實FERMT1在結腸癌轉移中的確切作用。結果證實FERMT1表達與Slug, N-cadherin，β-catenin顯著正相關，與E-cadherin顯著負相關。通過敲除或過表達FERMT1，結腸癌細胞體內外增殖、遷移、侵襲能力及EMT標誌物發生顯著改變。機制研究證實FERMT1通過與β-catenin直接作用，降低β-catenin磷酸化水平，增加β-catenin核轉移，提高TCF/LEF轉錄因子的轉錄活性，從而激活Wnt/β-catenin通路。通過CHIR99021特異性激活Wnt/β-catenin通路，能夠有效逆轉FERMT1敲除對結腸癌轉移和EMT發生的抑制作用；通過XAV939特異性抑制Wnt/β-catenin通路，能夠有效逆轉FERMT1過表達對結腸癌轉移和EMT發生的促進作用。綜上所述，本研究首次證實，FERMT1通過激活Wnt/β-catenin通路發揮其對結腸癌轉移和EMT發生的調控作用。