基本介紹
- 中文名：維生素B1
- 外文名：Vitamin B1
- 別名：VB1、硫胺素、抗神經炎素
- 生理作用：具有維持正常糖代謝的作用
- 套用：臨床套用、養殖套用等
- 食物來源：存在於種子的外皮和胚芽中，如米糠和麩皮等
簡介,理化性質,相關歷史,生理功能,VB1缺乏的病理,缺乏時表現,腳氣病,乳酸堆積,食物來源,合成路線,匯聚式路線,直線式路線,動物生產中的套用,水產,家禽,反芻動物,注意事項,喜酸怕鹼不耐高溫,避免大量飲酒,抗維生素,
簡介
維生素B1又稱硫胺素（thiamine） 或抗神經炎素，是第一個被發現的維生素，由真菌、微生物和植物合成，動物和人類則只能從食物中獲取。維生素B1主要存在於種子的外皮和胚芽中，如米糠和麩皮中含量很豐富，在酵母菌中含量也極豐富。硫胺素由嘧啶環和噻唑環結合而成，在體內參與糖代謝。
理化性質
硫胺素常以其鹽酸鹽的形式出現，分子式C12H17ClN4OS·HCl，分子量337.29。又稱鹽酸硫胺。白色結晶性粉末。有微弱特臭、味苦，有潮解性。熔點248℃，易溶於水，微溶於乙醇，不溶於醚和苯中。維生素B1具有維持正常糖代謝及神經傳導的功能。自然界中以酵母中維生素B1含量最多。可由2-甲基呋喃和乙烯腈等合成或由β-乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯等合成。
相關歷史
維生素B1缺乏（thiamine deficiency，TD）流行於18~19世紀，當時在中國、日本，尤其在東南亞一帶每年約有幾十萬人死於維生素B1缺乏所致的腳氣病。19世紀末，荷蘭醫生艾克曼 （Christiaan Eijk-man） 在荷屬東印度的軍隊中研究腳氣病，並提出了腳氣病的營養學假說。在以後的研究中，人們發現了腳氣病的真正原因是營養缺乏，糙米可以防治人類的腳氣病。波蘭化學家馮克（Casimir Funk） 於1912年宣稱提純了這種物質，因為這種物質含有氨基，所以被命名為維他命（Vitamine），這是拉丁文的生命（Vita） 和氨（-amin） 縮寫而創造的詞，在中文中被譯為維生素或維他命。然而，真正的抗腳氣病因子由兩名荷蘭的化學家簡森（Barend. C. P. Jansen） 和多納斯（Willem. P. Donath）於1926年從糠中提取，並命名為硫胺素（Thiamin）。1936年，美國人威廉士 （Robert. R. Williams）確定其化學結構並用化學方法合成了硫胺素。隨著現代醫學和營養科學的發展，以及維生素B1的廣泛分布，流行性維生素B1缺乏已經很難再發生。食物加工和烹調方法不當而導致維生素B1丟失過多、攝入嚴重不足而致維生素B1缺乏病的暴發常有報導，如2004年一種配方奶粉在以色列被強制召回，該奶粉引起3名嬰兒死亡和10名嬰兒生病，因為奶粉中未添加維生素B1，導致嬰兒大腦發育受損。
生理功能
臨床上所用的維生素B1都是化學合成的產品。在細胞內，維生素B1的生物活性形式為硫胺素焦磷酯（thiamine pyrophosphate，TPP），TPP是丙酮酸脫氫酶複合體 （pyruvate dehydrogenase complex， PDHC）、α- 酮戊二酸脫氫酶複合體 （α-ketoglutarate dehydrogenase complex，KGDHC）和磷酸戊糖途徑的轉酮醇酶（tran-sketolase， TK）反應中的重要輔助因子。PDHC和KGDHC是細胞利用葡萄糖產生ATP途徑的重要組成部分；TK則是糖異生的關鍵酶。作為糖酵解中兩種關鍵性催化酶類的輔酶，硫胺素對葡萄糖代謝具有重要的作用。此外，體內氧化還原反應的主要成分還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 （reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）、還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （reduced nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH）和谷胱甘肽都是在以焦磷酸硫胺素為輔助因子的酶促反應過程中產生的。硫胺素在維持腦內氧化代謝平衡方面，如脂質過氧化產物水平和谷胱甘肽還原酶活性方面發揮重要作用。另外，以焦磷酸硫胺素作為輔酶的酶還參與了胺基酸合成以及其他細胞代謝過程中有機化合物的合成過程。最近的研究表明，維生素B1的衍生物能夠參與到基因表達調控、細胞應激反應、信號轉導途徑以及神經系統信號轉導等機體重要的生理過程，而維生素B1衍生物的這些作用是不依賴於其輔酶的作用。維生素B1是葡萄糖代謝的關鍵酶的輔助因子，在維持腦內氧化代謝平衡方面具有重要作用。維生素B1是維持神經、心臟及消化系統正常機能的重要生物活性物質。
VB1缺乏的病理
酗酒相關的維生素B1缺乏是臨床上最常見的維生素B1缺乏原因之一，稱為韋尼克 - 柯薩可夫綜合徵（Wernicke-Korsakoff’s Syndrome，WKS），患者除了有明顯的認知喪失、記憶力減退外，其腦內病變為選擇性神經元死亡，KGDHC活性明顯降低並伴隨類似阿爾茨海默病患者的神經元纖維纏結。TD所引起的小鼠腦內的病理改變首先出現在丘腦中線旁丘腦核（submedial thamalic nucleus， SmTN），表現為神經元的選擇性死亡，小膠質細胞肥大、增生，並表達氧化應激標誌物血紅素氧合酶-1（heme oxyge-nase-1， HO-1），血管內皮細胞表達細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1），晚期出現星型膠質細胞增生，並有出血灶和病變腦區內澱粉樣蛋白聚集。維生素B1缺乏時，三羧酸循環發生障礙，丙酮酸和乳酸堆積，ATP產生受阻，首先影響主要依靠糖代謝提供能量的神經組織。TD在體內和體外都可引起氧化應激，是研究腦代謝紊亂導致選擇性神經元死亡的經典模型。進一步地研究顯示，線粒體功能異常、內質網應激、炎症和免疫因素都參與TD引起的神經元死亡過程。
消化道疾病患者和65歲以上的老年人群中，亞臨床維生素B1缺乏非常普遍。在65歲以上的老年人群中，血液維生素B1水平減少約1/3；大約1/3的充血性心力衰竭患者被檢出硫胺素缺乏；1型和2型糖尿患者血漿中硫胺素分別降低了75%和49%左右，維生素與糖尿病關係密切，尤其是維生素B1。
缺乏時表現
腳氣病
VB1缺乏時糖代謝障礙糖氧化受阻形成丙酮酸乳酸堆積，影響機體能量供應，臨床出現消化、循環系統症狀等。大約在1630年就有人發現了腳氣病。1882年日本的一將軍觀察到許多船員有納差、便秘、腸蠕動減慢、腹脹等症狀，並注意到與食物有關，後來他在飲品中加上大米飯、肉、蔬菜後，發現有這些症狀人少了許多。現已證實，這些症狀就是缺乏 VB1而引起的。缺乏VB1常表現消化系統症狀如胃納差、便秘、腸蠕動減慢、腹脹；心血管系統表現為心動過速、水腫、心臟肥大和擴張；神經系統表現為疲乏、記憶力減退、失眠，重者可出現中樞和周圍發炎症狀或者精神錯亂。有些患者還可出現對稱性的腳趾感異常：足部灼痛、腓腸肌痙攣、腳痛等症狀。治療腳氣病首先應糾正病因，可通過補充維生素B1、利尿消腫、調節胃腸道等對症治療。
乳酸堆積
VB1在人體新陳代謝過程中，對糖代謝和維持神經系統正常功能方面起重要作用。哺乳期缺乏VB1會使糖類物質代謝障礙，乳酸其它代謝產物堆積，有害的物質也會在母乳中出現堆積，容易使嬰兒產生中毒反應。
食物來源
VB1來源主要有幾方面，一是糧穀類、豆類、硬果和乾酵母中含量比較豐富，因此糙米和帶麩皮的麵粉比精白米中VB1含量高；二是在動物的內臟如肝、腎、瘦肉和蛋黃中含有VB1；三是有些蔬菜如芹菜和紫菜等均有不同含量的VB1。
合成路線
維生素B1由嘧啶環和噻唑環通過亞甲基結合而成，總結文獻報導的合成路線，可以分為兩大類：匯聚式和直線式。 匯聚式路線通過獨立構建嘧啶環和噻唑環，再將兩者結合。直線式路線通過在已經構建好的嘧啶環上逐步構建噻唑環。（以下介紹中對眾多中間體進行編號以便說明，具體結構可見圖冊）
匯聚式路線
1937年，Joseph等第一次完成了VB1的全合成。 該小組以3-乙氧基丙酸乙酯2為起始原料，其α位發生甲醯化、鈉代反應形成烯醇鈉鹽3，再與鹽酸乙脒4環合得到5，其羥基經鹵代、氨化得到7，氫溴酸溴代後與4-甲基-5-噻唑乙醇發生季胺化反應形成9，最後與氯化銀置換形成目標產物VB1。 該路線採用匯聚式合成方法，步驟較短，原子經濟性好，但缺點在於中間體2到5的甲醯化、鈉代、環合步驟以及8到9的季胺化反應收率較低，因此該路線工業化生產受到限制。
直線式路線
直線式路線是工業上常用方法，即從一個已經構建好的嘧啶環2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶10齣發，逐步構建噻唑環部分。
（1）直線式路線中間體嘧啶環的合成
10是VB1直線式路線生產中的一個重要中間體。 該化合物合成方法較多，根據其起始原料的不同，可將路線概括為兩大類：丙二腈路線和丙烯腈路線。
Hoffmann-La Roche 公司開發的路線以丙二腈11為起始原料， 經Knoevenagel縮合得到12，再經胺化、環合、還原得到10。該合成路線簡潔，總收率79%，但因其起始原料丙二腈以及在環合步驟使用的乙基乙醯亞胺鹽酸鹽價格昂貴，致使生產成本較高，限制了其在工業上的套用。
有學者以氰乙醯胺16為起始原料，經過Vilsmeier-Haack 反應形成中間體17，該步反應以三氯氧磷作為脫水劑可使底物脫水形成丙二腈中間體形式再參與反應。17經環合、還原得到10，三步反應總收率65.2%。環合步驟使用了價廉的4代替14，較好的提升了路線的經濟性。
由UBE公司開發的路線以丙烯腈18為起始原料，甲氧基化後得到19，其α位在鹼性條件下形成烯醇鈉鹽20，再經正丁基保護、環合、成肟以及還原反應後得到10。該法以廉價的丙烯腈為起始原料，成本低，但延長了反應步驟，總收率降至61.8%。
目前，國內工業化路線是以丙烯腈為原料，其胺化產物形成烯醇鈉鹽25，再經鄰氯苯胺保護、環合、鹼性條件下水解後得到10。該路線工藝條件溫和，總收率64.1%，但在環合步驟，鹽酸乙脒需用鹼中和進行預處理，得到了不穩定的乙脒和廢鹽，增加了額外的處理成本，且使用了具有致癌性的鄰氯苯胺作為保護基團，毒性較大。
傳統方法中，使用未經游離的4作為合成子直接用於環合形成嘧啶類化合物，一般在反應體系中需要添加有機鹼（DIPEA）做縛酸劑。 2013年，有學者在使用了有機鹼作為縛酸劑效果不佳的情況下首次嘗試性的篩選了路易斯酸催化劑用於催化環合反應，優選使用價廉易得的氯化鋅做催化劑，反應產率高。 後處理通過添加NaOH溶液調pH的方法，過濾Zn（OH）2沉澱，實現路易斯酸與產物的分離，同時對金屬殘留進行了詳細的追蹤，小於100 ppm。 該路線兩步收率75%，革除了保護基團的使用，提高了反應的原子經濟性，工業化前景好。
（2）直線式路線噻唑環的合成
在嘧啶環基礎上逐步構建噻唑環，主要有以下方法。
有研究者以10為底物，與 3-氯-5-乙醯氧基-2-戊酮以及二硫化碳環合得到前體化合物29，再經水解以及雙氧水氧化得到1，三步反應收率49.3%。此後，該研究小組在此基礎又做了改進，採用3-氯-5-羥基-2-戊酮直接與10 反應， 簡化了合成路線，將反應收率提高至60.6%。
由Roche公司開發的新路線使用催化量的對甲苯磺酸，通過形成中間體31後再與3-巰基-5-乙醯氧基-2-戊酮縮合形成1，三步反應總收率67.2%，該路線更為簡潔，為目標分子的構建提供了新思路。
在VB1合成方法中，匯聚式路線因反應收率較低限制了其在工業化上的套用，直線式路線逐漸成為工業上常用方法。 直線式路線按起始原料不同分為丙烯腈路線和丙二腈路線，丙二腈路線較為簡潔，但成本較高；丙烯腈路線成本低，但路線相對較長。 國內外學者對各路線的不足投入大量的研究，進行不斷改進，取得了較好的成果，如在丙烯腈路線環合步驟革除了保護基團的使用，為工業化降低生產成本提供了較好的思路。今後，如能在匯聚式路線季胺化反應上取得突破，VB1生產成本還有較大的下降空間，因此，繼續開發一種操作簡單、低成本、綠色、高收率的合成方法意義重大。
動物生產中的套用
水產
由於在水產動物中維生素B1的作用廣泛，因此維生素B1長期短缺不僅對其生長造成影響，而且會通過體內代謝反應障礙，產生一系列缺乏症。研究發現，蝦、蟹等甲殼動物不能合成維生素B1或合成的數量很少，難以滿足自身生理需要，因此必須通過人工飼餵獲得。有學者對中國對蝦維生素B1促進糖代謝的相關內容進行研究，發現必須保證其維生素B1日糧為60mg/kg，才能使對蝦充分利用餌料中的糖源。
家禽
維生素B1對家禽的生長也有著重要的作用。研究發現，日糧中添加高於 1.0mg/kg 的硫胺素顯著提高3周齡和 4~7周齡肉仔雞的體增重（P<0.01），0~3周齡和4~7周齡肉雞的需要量分別為4.0mg/kg 和1.6mg/kg。因此可以說明維生素B1在家禽飼料配方中必不可少。
反芻動物
維生素B1對反芻動物具有特殊的營養作用。研究發現，泌乳高峰期時，奶牛易出現不吃精料導致產奶量下降的情況，可以通過0.25%維生素B1 30mL肌肉注射，輕者注藥後第2d即開始吃料，重者需經過2~3次用藥後恢復正常。另有研究發現，Wernicke腦病是由於長時間禁食，導致硫胺素缺乏進而發病，主要通過維生素B1治療，若診斷及時，治療後多可恢復。另外，維生素B1在治療牛酮體病、馬肌紅蛋白尿病中是特定藥物，在有機磷中毒、食物中毒和藥物中毒時都廣泛使用。
維生素B1在飼料中通常是以多維的形式添加，在添加時，要考慮到動物的種類和生長階段，保證獲得最佳的生產性能。
注意事項
喜酸怕鹼不耐高溫
常用的鹽酸硫胺是白色結晶粉末，在鹼性藥物如苯巴比妥鈉、硫酸氫鈉、枸櫞酸鉀能引起變質，在酸性溶液中較穩定。但還要提醒大家，由於VB1在中性或鹼性易分解，當pH值大於7時或受熱，絕大部分甚至全部的VB1分解。因此，高溫炸制、烘烤或熏制的食品中的維生素B1會損失很多。
避免大量飲酒
維生素B1對體內分解酒精是不可缺乏的物質，但如果連日飲酒，維生素B1的吸收能力就會降低。酗酒者也更容易缺乏維生素B1，增加器質性遺忘綜合徵的發病幾率。該病會導致腦損傷、記憶喪失、混亂、不穩定和間歇性視力喪失。
抗維生素
自然界存在著無數對立的事物，如加和減正數和負數，人體內的同化和異化等。維生素也一樣，存在著它的對立物質。抗維生素往往是一些與相應的維生素結構很似的物質，它們干擾維生素在機體內的代謝功能，使維生素無法正常發揮作用。如生魚中有一種維生素B1酶，它可將維生素B1分解而使其失去作用，只有煮熟魚以後這種抗維生素B1的物質才無法分解維生素B1。儘管抗維生素物質是維生素的死對頭，但並非都是對人類無益，關鍵是怎樣正確使用。如消滅微生物的藥物都是抗維生素，人們正是利用它們抑制細菌或其它微生物來達到治療效果。抗維生素的存在揭示我們當服用某些對維生素有對抗作用的藥物時，應補充相應的維生素或採取其他措施，以防維生素缺乏症的發生。
