環孢菌素A(環孢多肽A):理化性質,化學數據,研究發展,作用機制,生理性能,用量用

環孢菌素A，是一種有機化合物，化學式為C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂，是一種免疫抑制劑。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，環孢菌素在1類致癌物清單中。

基本介紹

中文名：環孢菌素A
外文名：Ciclosporin A
別名：環孢黴素A、環孢素A
化學式：C62H111N11O12
分子量：1202.61
CAS登錄號：59865-13-3
EINECS登錄號：200-835-2
熔點：137 至 140 ℃
沸點：1293.8 ℃
水溶性：微溶
密度：1.016 g/cm
外觀：白色結晶性粉末
閃點：736.3 ℃
安全性描述：S22；S24/25；S36/37；S45；S53
危險性符號：T
危險性描述：R22；R45；R60

理化性質,化學數據,研究發展,作用機制,生理性能,用量用法,注意事項,

理化性質

密度：1.016g/cm

熔點：137-140℃

沸點：1293.8℃

閃點：763.2℃

外觀：白色結晶性粉末

溶解性：溶於甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或氯仿，微溶於水

化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：7.5

氫鍵供體數量：5

氫鍵受體數量：12

可旋轉化學鍵數量：15

互變異構體數量：16

拓撲分子極性表面積（TPSA）：279

重原子數量：85

表面電荷：0

複雜度： 2330

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：12

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：1

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

研究發展

環孢菌素A是一種從絲狀真菌培養液中分離出的由11個胺基酸組成的環肽。該藥發現於1969 年, 1976年瑞士Sandoz公司首次報導了由半知菌屬多孔木霉（後更名為雪白白僵菌和光澤柱孢菌）產生的環孢菌素 A。此後各國的科學家又陸續報導了由13種其他產生菌，如茄病鐮刀菌和侵菅新赤殼菌等產生環孢菌素 A。

從20世紀80年代CsA作為免疫抑制劑用於臨床以來，在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定並推動了器官移植的發展。全世界已有超過20萬例的患者使用環孢菌素A作為器官移植時的抗排斥反應藥物。作為免疫抑制劑它還被套用於一些自身免疫性疾病的治療，如對類風濕關節炎及白塞，取得了較為滿意的療效，對I型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有一定療效。此外，環孢菌素A還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等作用，但是，由於其存在比較嚴重的肝腎毒性以及溶解性差，治療指數窄，生物利用度低等缺點影響了它在這些領域的進一步套用。人們開始嘗試對其結構進行改造合成了一系列化合物，並從中尋找毒副作用低的免疫抑制劑或雖然無免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物學活性的衍生物。

作用機制

環孢菌素A發揮作用的主要機制是環孢菌素A與親環孢素形成複合物再與依賴鈣/鈣結合蛋白的鈣調磷酸酶作用，抑制NF-AT的去磷酸化使其不能進入核內，從而抑制IL-2的產生，T淋巴細胞的生成受抑制。

環孢菌素A結構的1、2、3、10、11位胺基酸是環孢素A與CyP的結合區，3-9位胺基酸是與CaN作用的效應區。CyP是廣泛存在於原核和真核生物組織中的一種蛋白，是肽醯-脯氨醯順反異構酶家族成員，具有PPIase活性，可以催化肽或蛋白底物的肽醯-脯氨醯順反式之間的內部轉化。

當CsA和CyP結合後，CsA分子結構與游離CsA分子結構相比其構象發生了明顯的變化，分子中原有的氫鍵均斷裂，形成新的氫鍵。分子中的醯氨鍵也由順式轉化為反式，這樣形成的複合物才能與CaN作用；單獨的CsA或CyP都不能與CaN作用。研究發現，環孢菌素A只需要結合1%～10%的親環孢素就能發揮其免疫抑制活性。但是在環孢菌素中與CyP的結合能力的強弱並不能體現為免疫抑制的強弱，與CyP結合能力強的免疫抑制活性不一定就強，而與CyP結合能力很弱的也不一定就沒免疫抑制活性。

CsA和CyP的結合是產生抑制CaN活性的基礎，在環孢菌素A與CyP的結合區中對結合有重要貢獻的是CsA的1位胺基酸，胺基酸MeBmt結構與CyP的最適底物結構相似，形成的過渡態能量最低最穩定，這對CsA和CyP的高親和力是很重要的。

生理性能

抗炎作用：甲醯肽受體（FPR）屬於G蛋白偶聯受體（GPCR）。其參與了宿主炎症反應。研究顯示，CsA具有強的免疫抑制活性，也具有抑制甲醯肽受體激動劑fMLF的作用，抑制其誘導的細胞脫顆粒、趨化性和鈣動員等。

抗真菌作用：CsA、CsC最早是在篩選抗真菌活性產物中被發現的，但是研究表明其抗真菌譜窄，只對少數真菌有作用，如鏈孢黴菌、粗球孢子菌等，但作用機制還不清楚。

轉腫瘤多藥耐藥：環孢菌素系列化合物逆轉腫瘤多藥耐藥的作用機制可能是它們與Pgp（P-糖蛋白，認為腫瘤多藥耐藥主要是由該蛋白的過度表達引起的）結合後抑制了Pgp的轉運功能，或使Pgp分子變構降低了Pgp與藥物結合的親和力，也可能是環孢菌素介導了非活性Pgp構象形式的募集，導致與活性形式比例失衡所致。

抗寄生蟲作用：在研究 CsA 抗微口膜殼絛蟲實驗中發現，CsA有抗該絛蟲的作用。雖然實驗證明環孢菌素與CyP 的結合併非是抗寄生蟲的重要因素但具體作用機制尚未明了。

對人類免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1 衣殼蛋白中的部分肽段能與甲醯肽受體作用，如gp41上的 T20/DP178，亮氨酸鋅指結構域 T21/DP107、N36、2019和2021肽段，gp120上的兩個肽段（F肽段和V3肽段）等，結合後它們能激活 FPR 受體或（和）FPRL1 受體（甲醯肽同源受體 1）。

用量用法

口服：劑量依病人情況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14～17.5mg，於術前4～12小時1次口服，按此劑量維持到術後1～2周，然後根據肌酐和山地明血藥濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重5～10mg止。同時給激素輔助治療。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、朱古力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25℃。打開保護蓋後，用吸管從容器內吸出所需山地明量（一定要準確），然後放入盛有牛奶、朱古力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯），藥液稀釋攪拌後，立即飲用，並再用牛奶等清洗玻璃杯後飲用，確保劑量準確。用過的吸管放回原處前，一定要用清潔乾毛巾擦乾，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用於不能口服的病人，首次靜脈注射量應在移植前4～12小時，每日每千克體重5～6mg（相當於口服量的1/3），按此劑量可持續到手術後，直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度，緩慢地於2～6小時內滴完。