環孢菌素A(環孢多肽A)

環孢菌素A

環孢多肽A一般指本詞條

環孢菌素A,是一種有機化合物,化學式為C62H111N11O12,是一種免疫抑制劑

2017年10月27日,世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考,環孢菌素1類致癌物清單中。

基本介紹

  • 中文名:環孢菌素A
  • 外文名:Ciclosporin A
  • 別名:環孢黴素A、環孢素A
  • 化學式:C62H111N11O12
  • 分子量:1202.61
  • CAS登錄號:59865-13-3
  • EINECS登錄號:200-835-2
  • 熔點:137 至 140 ℃
  • 沸點:1293.8 ℃
  • 水溶性:微溶
  • 密度:1.016 g/cm
  • 外觀:白色結晶性粉末
  • 閃點:736.3 ℃
  • 安全性描述:S22;S24/25;S36/37;S45;S53
  • 危險性符號:T
  • 危險性描述:R22;R45;R60
理化性質,化學數據,研究發展,作用機制,生理性能,用量用法,注意事項,

理化性質

密度:1.016g/cm
熔點:137-140℃
沸點:1293.8℃
閃點:763.2℃
外觀:白色結晶性粉末
溶解性:溶於甲醇乙醇丙酮乙醚氯仿,微溶於水

化學數據

疏水參數計算參考值(XlogP):7.5
氫鍵供體數量:5
氫鍵受體數量:12
可旋轉化學鍵數量:15
互變異構體數量:16
拓撲分子極性表面積(TPSA):279
重原子數量:85
複雜度: 2330
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:12
不確定原子立構中心數量:0
確定化學鍵立構中心數量:1
不確定化學鍵立構中心數量:0
共價鍵單元數量:1

研究發展

環孢菌素A是一種從絲狀真菌培養液中分離出的由11個胺基酸組成環肽。該藥發現於1969 年, 1976年瑞士Sandoz公司首次報導了由半知菌多孔木霉(後更名為雪白白僵菌和光澤柱孢菌)產生的環孢菌素 A。此後各國的科學家又陸續報導了由13種其他產生菌,如茄病鐮刀菌和侵菅新赤殼菌等產生環孢菌素 A。
從20世紀80年代CsA作為免疫抑制劑用於臨床以來,在器官移植治療中發揮了重大作用,奠定並推動了器官移植的發展。全世界已有超過20萬例的患者使用環孢菌素A作為器官移植時的抗排斥反應藥物。作為免疫抑制劑它還被套用於一些自身免疫性疾病的治療,如對類風濕關節炎及白塞,取得了較為滿意的療效,對I型糖尿病、牛皮癬寄生蟲病瘧疾血吸蟲等有一定療效。此外,環孢菌素A還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等作用,但是,由於其存在比較嚴重的肝腎毒性以及溶解性差,治療指數窄,生物利用度低等缺點影響了它在這些領域的進一步套用。人們開始嘗試對其結構進行改造合成了一系列化合物,並從中尋找毒副作用低的免疫抑制劑或雖然無免疫抑制活性,但毒性低,具有其它生物學活性的衍生物。

作用機制

環孢菌素A發揮作用的主要機制是環孢菌素A與親環孢素形成複合物再與依賴鈣/鈣結合蛋白鈣調磷酸酶作用,抑制NF-AT的去磷酸化使其不能進入核內,從而抑制IL-2的產生,T淋巴細胞的生成受抑制。
環孢菌素A結構的1、2、3、10、11位胺基酸是環孢素A與CyP的結合區,3-9位胺基酸是與CaN作用的效應區。CyP是廣泛存在於原核真核生物組織中的一種蛋白,是肽醯-脯氨醯順反異構酶家族成員,具有PPIase活性,可以催化肽或蛋白底物的肽醯-脯氨醯順反式之間的內部轉化。
當CsA和CyP結合後,CsA分子結構與游離CsA分子結構相比其構象發生了明顯的變化,分子中原有的氫鍵均斷裂,形成新的氫鍵。分子中的醯氨鍵也由順式轉化為反式,這樣形成的複合物才能與CaN作用;單獨的CsA或CyP都不能與CaN作用。研究發現,環孢菌素A只需要結合1%~10%的親環孢素就能發揮其免疫抑制活性。但是在環孢菌素中與CyP的結合能力的強弱並不能體現為免疫抑制的強弱,與CyP結合能力強的免疫抑制活性不一定就強,而與CyP結合能力很弱的也不一定就沒免疫抑制活性。
CsA和CyP的結合是產生抑制CaN活性的基礎,在環孢菌素A與CyP的結合區中對結合有重要貢獻的是CsA的1位胺基酸,胺基酸MeBmt結構與CyP的最適底物結構相似,形成的過渡態能量最低最穩定,這對CsA和CyP的高親和力是很重要的。

生理性能

抗炎作用:甲醯肽受體(FPR)屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)。其參與了宿主炎症反應。研究顯示,CsA具有強的免疫抑制活性,也具有抑制甲醯肽受體激動劑fMLF的作用,抑制其誘導的細胞脫顆粒趨化性和鈣動員等。
抗真菌作用:CsA、CsC最早是在篩選抗真菌活性產物中被發現的,但是研究表明其抗真菌譜窄,只對少數真菌有作用,如鏈孢黴菌粗球孢子菌等,但作用機制還不清楚。
腫瘤多藥耐藥:環孢菌素系列化合物逆轉腫瘤多藥耐藥的作用機制可能是它們與Pgp(P-糖蛋白,認為腫瘤多藥耐藥主要是由該蛋白的過度表達引起的)結合後抑制了Pgp的轉運功能,或使Pgp分子變構降低了Pgp與藥物結合的親和力,也可能是環孢菌素介導了非活性Pgp構象形式的募集,導致與活性形式比例失衡所致。
抗寄生蟲作用:在研究 CsA 抗微口膜殼絛蟲實驗中發現,CsA有抗該絛蟲的作用。雖然實驗證明環孢菌素與CyP 的結合併非是抗寄生蟲的重要因素但具體作用機制尚未明了。
人類免疫缺陷病毒(HIV)的作用:HIV-1 衣殼蛋白中的部分肽段能與甲醯肽受體作用,如gp41上的 T20/DP178,亮氨酸鋅指結構域 T21/DP107、N36、2019和2021肽段,gp120上的兩個肽段(F肽段和V3肽段)等,結合後它們能激活 FPR 受體或(和)FPRL1 受體(甲醯肽同源受體 1)。

用量用法

口服:劑量依病人情況而定,一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14~17.5mg,於術前4~12小時1次口服,按此劑量維持到術後1~2周,然後根據肌酐山地明血藥濃度,每周減少5%,直到維持量為每日每千克體重5~10mg止。同時給激素輔助治療口服液在服用前一定要用所附的吸管,以牛奶、朱古力桔子汁等稀釋,溫度最好為25℃。打開保護蓋後,用吸管從容器內吸出所需山地明量(一定要準確),然後放入盛有牛奶、朱古力或桔子汁的玻璃杯中(不可用塑膠杯),藥液稀釋攪拌後,立即飲用,並再用牛奶等清洗玻璃杯後飲用,確保劑量準確。用過的吸管放回原處前,一定要用清潔乾毛巾擦乾,不可用水或其他溶液清洗,以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用於不能口服的病人,首次靜脈注射量應在移植前4~12小時,每日每千克體重5~6mg(相當於口服量的1/3),按此劑量可持續到手術後,直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度,緩慢地於2~6小時內滴完。

注意事項

1、腎毒性腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿管型尿
3、神經系統運動性脊髓綜合徵,小腦樣綜合徵及精神紊亂、震顫、感覺異常等。
4、胃腸道:厭食、噁心、嘔吐。
5、用於骨髓移植雖無禁忌證,但有不良反應
6、有高血壓多毛症。靜脈給藥偶可見胸、臉部發紅、 呼吸困難、喘息及心悸過敏反應。一旦發生應立即停藥,嚴重者靜注腎上腺素和給氧搶救。
7、1歲以下兒童不宜用。 儲存、有效期

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