基本介紹
- 中文名：白細胞介素-2
- 外文名：IL-2
- 又名：T細胞生長因子
- 作用：可促進Th0和CTL的增殖
產生來源,分子結構,反應受體,生物學作用,臨床套用,
產生來源
IL-2主要由T細胞或T細胞系產生。
（1）CD4陽性或CD8陽性T細胞：有絲分裂原刺激CD4陽性或CD8陽性T細胞亞群均可產生IL-2；同種異體抗原主要刺激CD4陽性T細胞分泌IL-2。PBMC、脾臟、淋巴結和扁桃腺中的T細胞受到刺激後都能產生IL-2。在小鼠Th細胞中，只有Th1亞群可產生IL-2。
（2）T細胞腫瘤細胞系或白血病細胞系：人和動物某些T細胞白血病細胞系或腫瘤細胞在有絲分裂原、鈣離子載體（如A23187）或PMA刺激下可產生高水平的IL-2。如長臂猿T細胞系MLA144可自發產生IL-2，小鼠胸腺瘤細胞系EL-4和人Jurkat細胞靜止狀態不合成和分泌IL-2，刺激後可分泌高水平的IL-2。
（3）T淋巴細胞雜交瘤：T淋巴細胞雜交瘤123，FS6-14.13，HT-24A等在ConA刺激下產生IL-2。
（4）套用基因工程技術製備：1983年Taniguchi等從ConA刺激的Jurkat白血病T細胞中克隆成功IL-2cDNA，並在大腸桿菌中得到高水平的表達。目前套用基因工程技術所製備和純化的IL-2已用於臨床治療某些腫瘤和其它疾病。
分子結構
人IL-2含有133胺基酸殘基，分子量為15.5kDa。天然IL-2在N端含有糖基，但糖基對IL-2的生物學活性無明顯影響，等電點在6.6～8.2。IL-2分子含有3個半胱氨酸，分別位於第58、105和125位胺基酸，其中58位與105位半胱氨酸之間所形成的鏈內二硫鍵對於保持IL-2生物學活性起重要作用。在IL-2基因產物的提純和復性過程中，如二硫鍵配錯或分子間形成二硫鍵都會降低IL-2的活性。現已有套用點突變，將第125號位半胱氨酸突變為亮氨酸或絲氨基，使只能形成一種二硫鍵，保證了在IL-2復性過程的活性。還有報導用蛋白工程技術生產新型rIL-2，將IL-2分子第125位半胱氨酸改為丙氨酸，改構後IL-2比活性比天然IL-2明顯增加。人IL-2基因定位於第4號染色體，長約5kb，由4個外顯子和3個內含子組成。人和小鼠IL-2基因DNA序列有63%同源性。
反應受體
IL-2R是由α、β和γ三條鏈組成。
（1）IL-2Rα鏈：Uchiyama(1981)首次製備了抗活化T細胞抗原Tac的McAb，與IL-2相互競爭結合到Tac陽性細胞。Tac的分子量為55kDa。1984年Leonard將Tac分子的cDNA克隆成功。Tac分子為糖蛋白，由272個氨基殘基組成，包括21個胺基酸殘基信號肽，成熟分子含251個胺基酸，含有多個半胱氨酸，2個N-糖基化位點，穿膜區和胞漿區分別含19和13個胺基酸殘基。人Tac的基因定位於第10號染色體，包括8個外顯子和7個內含子，長約25kb。Tac（p55）即為IL-2受體α鏈（或亞單位），又稱CD25，是活化T淋巴細胞的標誌。在骨髓移植中如除去Tac陽性供體細胞可以降低移植物抗宿主反應（GVHR），現已進入Ⅱ期臨床驗證。也可用抗IL-2r McAb選擇性地封閉、消除活化的效應細胞，從而治療同種異體移植物排斥反應及某些自身免疫性疾病。
（2）IL-2Rβ鏈：分子量70kDa，故又稱p70，在人白細胞分化抗原中編號為CD122。人IL-2Rβ鏈基因定位於22號染色體。成熟IL-2Rβ鏈有525個胺基酸，5個N糖基化位點，包括胞膜外區、穿膜區和胞漿區。胞膜外區由214個胺基酸組成，有8個Cys，其結構上有1個紅細胞生成素（EPO）受體超家族特徵性的結構域，還有1個Ⅲ型纖維粘連蛋白結構域。跨膜區25個胺基酸。胞漿區有286個胺基酸，與EPO受體胞漿區有一定的同源性。IL-2Rβ鏈本身無酪氨酸激酶區，但胞漿區中有兩個結構域：一個是靠近膜端的絲氨酸富含區，在IL-2誘導的增殖信號傳遞中起重要作用；另一個是與酪氨酸激酶相聯的酸性區域。缺乏酸性區域的IL-2Rβ鏈突變體能傳導增殖信號，並誘導轉錄c-myc,不能介導誘導轉錄因子Fos的作用；缺乏絲氨酸富含區的IL-2Rβ鏈突變體不能誘導細胞增殖及c-myc的轉錄。因此，酪氨酸激酶途徑似乎與c-fos 基因的誘導有關，而非激酶依賴的途徑與c-myc基因的誘導有關。IL-2Rβ鏈主要分布於T細胞、大顆粒淋巴細胞（LGL）、B細胞、pre-T細胞。
（3）IL-2Rγ：糖蛋白，含347個胺基酸，分子量64kDa。胞膜結構特徵屬於紅細胞生成素家族成員，胞漿區含86個胺基酸，從288～321位胺基酸序列似乎同源於src同源區2（SH2)，此區能與一些磷酸化蛋白中磷酸化酪氨酸殘基相連，參與信號的轉導。IL-2Rγ鍊表達於多種淋巴樣細胞表面，如Molt-β、Molt-4、Jurkat、MT-1、MT-2以及EB病毒感染的Raji細胞。
（4）IL-2R的組成與親和力的關係：單獨IL-2Rγ鏈不能結合IL-2，但對於中親和力IL-2R（βγ鏈）、高親和力IL-2R（αβγ鏈）的組成、IL-2的內化以及信號轉導是必需的。X-性聯重症聯合免疫缺陷症病人的IL-2Rγ基因發生突變而喪失IL-2R功能。
三種親和力IL-2R的組成
組成 | 親和力（Kd) | 細胞分布舉例 |
α鏈（p55,CD25) | 低，10M | B淋巴細胞 |
β鏈（p70,CD122)+γ鏈 | 中，10M | YT（NK細胞株），MLA144 |
α鏈+β鏈+γ鏈 | 高，10M | PHA刺激母細胞，HUT102B2 |
（5）可溶性IL-2R：可溶性IL-2R（solubleIL－2 receptor,sIL-2R）是膜結合形式IL-2Rα鏈的脫落物，分子量45kDa。在人類T細胞白血病Ⅰ型病毒（HTLV-I）感染的HUT102B2細胞培養上清中含有大量sIL-2R。PBMC經絲裂原、CD3McAb和同種異體抗原刺激後可釋放sIL-2R。正常人血清和尿液中亦可檢出少量sIL-2R。sIL-2R可能與膜表面IL-2R（mIL-2R）競爭結合IL-2，從而成為一種免疫抑制物質。sIL-2R增高可見於某些惡性腫瘤、自身免疫病、病毒感染性疾病以及移植排斥等。
生物學作用
IL-2的作用具有沿種系譜向上有約束性，向下無約束性的特點，如人的IL-2能促進小鼠T細胞的增殖，而小鼠的IL-2不能維持人T細胞的生長。IL-2體內的半衰期只有6.9分鐘。有報導用PEG對IL-2加以修飾，對生物學活性無影響，半衰期可延長7倍左右。目前關於IL-2的生物學作用大都是體外實驗的結果。具有中和活性的抗IL-2抗體可抑制IL-2的生物學活性。
（1）Th、Tc和Ts細胞都是IL-2 的反應細胞：IL-2對靜止T細胞作用較弱。胸腺細胞和T細胞經抗原、有絲分裂原或同種異體抗原刺激活化後有在IL-2存在的條件下進入S期，維持細胞的增殖。IL-2可刺激T細胞轉鐵蛋白受體（TfR，CD71）、胰島素受體、MHCⅡ類抗原的表達，並產生多種淋巴因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-β及CSF等。
（2）誘導CTL、NK和LAK等多種殺傷細胞的分化和效應功能，並誘導殺傷細胞產生IFN-γ、TNF-α等細胞因子。IL-2可增強CTL細胞穿孔素（perforin)基因的表達。
（3）直接作用於B細胞，促進其增殖、分化和Ig分泌。已發現活化的B細胞也可具有IL-2R，IL-2對B細胞的調節作用除通過刺激T細胞分泌B細胞增殖和分化因子外，還可能有直接的調節作用。
（4）活化巨噬細胞。
臨床套用
目前重組IL-2已用於臨床治療腫瘤以及感染性疾病等。
（1）抗腫瘤：IL-2在體外可誘導PBMC或腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）成為淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）。LAK/IL-2對腎細胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、結腸直腸癌有較明顯療效，對肝癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、膀胱癌、肺癌等有不同程度的療效。近年來已開始採用IL-2基因治療對黑素瘤、腎細胞癌以及神經母細胞瘤等腫瘤等進行臨床驗證。
（2）治療感染性疾病：動物實驗結果表明，IL-2對某些因細胞免疫功能低下而受病毒感染，需增強細胞免疫功能的病人有一定療效。IL-2本身無直接抗病毒活性，它是通過增強CTL、NK活性以及誘導IFN-γ產生而介導抗病毒感染的。目前用IL-2治療活動性肝炎已顯示出可喜的苗頭，對於單純皰疹病毒感染、AIDS病（已進入Ⅱ期臨床驗證）、結節性麻風、結核桿菌感染等也有一定療效。如rIL-2明顯延長結核桿菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的半數死亡時間，降低死亡率，減少感染動物脾、肺組織內的結核桿菌數。
（3）免疫佐劑作用（adjuvanticity):套用IL-2作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯合套用，可提高機體保護性免疫應答的水平。此外，最近發現IL-2具有降低血壓作用，IL-2治療高血壓已進入Ⅰ期臨床驗證。
（4）採用IL-2白喉毒素融合蛋白治療類風濕性關節炎進入Ⅰ/Ⅱ期臨床驗證，約有74%患者病情得到改善，IL-2融合毒素主要作用於CD4陽性淋巴細胞，有較好的選擇性。
rIL-2體內大劑量使用毒性作用較大，可引起毛細血管滲漏綜合徵（capillary leak syndrome，CLS）。此外，IL-2半衰期短，有時還可在體內誘導產生一定抗體。
