《活化自然殺傷細胞治療多發性骨髓瘤的研究》是依託同濟大學，由施菊妹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：活化自然殺傷細胞治療多發性骨髓瘤的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：施菊妹
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
自然殺傷(NK)細胞具有抗腫瘤、抗感染和免疫調節等作用。異源反應性NK細胞能介導有效的抗骨髓瘤(MM)作用。我們前期研究證實：NK細胞治療廣泛復發MM患者是有效、可行和安全的，能使50%患者達到(接近)完全緩解；蛋白酶體抑制劑可下調HLA-I類分子在MM細胞表面的表達，並顯著增強NK細胞對其殺傷作用；且預試驗還發現：通過體外擴增，能使NK細胞數量增加和活性顯著增強。本課題擬套用人外周血單個核細胞和輻照後的基因修飾K562細胞株共培養，研究培養過程中，各細胞成分的變化；從細胞和分子等不同分析水平，研究擴增前後NK細胞生物學行為改變，及其與抗MM活性的相關性；研究擴增後的NK細胞在抗MM中的分子機制及意義；進一步探討聯合套用蛋白酶體抑制劑等活化NK細胞的不同策略在骨髓瘤免疫治療中的機制與意義。為MM及其他NK細胞敏感腫瘤的治療新途徑提供可靠實驗依據及新的思路和方法。
結題摘要
NK細胞治療雖然能改善多發性骨髓瘤（MM）等腫瘤的治療療效，但是由於NK細胞來源少和抗腫瘤活性低等原因限制了其在臨床上套用。本研究建立了國內領先的體外擴增健康人NK細胞約150倍的高效擴增體系；研究了擴增前和擴增後NK細胞的抗MM活性及其機制，結果發現：擴增後NK細胞活化性受體的表達較擴增前NK細胞顯著上調，擴增後NK細胞殺傷U266細胞株和患者骨髓瘤細胞的作用顯著地增強；我們觀察了蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯合擴增NK細胞對骨髓瘤細胞的殺傷作用，結果發現：兩者聯合套用有協同增強NK細胞抗骨髓瘤活性；探討了體外擴增腎細胞癌患者自體NK細胞的方法，結果表明：基因修飾的K562細胞聯合IL-2在體外能有效擴增腎癌患者NK細胞，擴增後NK細胞對腎癌786-O細胞的殺傷作用顯著增強；TRAIL參與NK細胞對機體的免疫監視，通過研究TRAIL 在三氧化二砷誘導骨髓瘤細胞凋亡中的作用及機制，結果發現：三氧化二砷能下調c - Myc和磷酸化-Rb，同時上調p53和p21Cip1和p27Kip1蛋白，從而導致骨髓瘤細胞在G2 / M細胞周期的停滯和細胞生長的抑制。同時上調干擾素調節因子1和TRAIL mRNA水平，增強caspase 8和caspase 3蛋白表達，誘導骨髓瘤細胞凋亡；研究了蛋白酶體抑制劑lactacystin對NK細胞殺傷骨髓瘤細胞的調控作用，結果發現：Lactacystin能使骨髓瘤細胞表面抑制性受體的配體HLA-class I表達下降，從而增強NK細胞對骨髓瘤細胞株和患者原代骨髓瘤細胞的殺傷作用；我們系統觀察了組蛋白脫乙醯基轉移酶抑制劑丙戊酸鈉（VPA）對NK細胞殺傷骨髓瘤細胞的調節作用，結果發現：丙戊酸鈉通過細胞外信號調節激酶上調骨髓瘤細胞表面NKG2D配體表達，從而增強NK細胞對其殺傷作用，為臨床免疫治療骨髓瘤提供了實驗依據。本研究建立了國內領先水平的體外擴增NK細胞實驗系統，為骨髓瘤和腎癌等NK細胞敏感腫瘤的治療提供了新的思路和方法，有較好的臨床套用前景。本項目按原計畫書全部順利完成，取得了預期研究成果，達到國內領先水平。已發表論文10篇，其中SCI論著3篇，SCI影響因子合計11.255，單篇最高影響因子5.946；發表會議論文摘要7篇；培養研究生3名。
