Trip13調控骨髓瘤細胞增殖和耐藥的分子網路解析

《Trip13調控骨髓瘤細胞增殖和耐藥的分子網路解析》是依託同濟大學，由施菊妹擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Trip13調控骨髓瘤細胞增殖和耐藥的分子網路解析
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：施菊妹
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

多發性骨髓瘤（MM）仍不可治癒，MM細胞過度增殖和耐藥在骨髓瘤復發和進展中起關鍵作用，但其分子機制尚不清。前期研究通過分析患者初治和復發時配對標本基因表達譜，首次發現Trip13高表達與骨髓瘤復發和短總生存期密切相關；過表達Trip13顯著增強MM細胞增殖和誘導多藥耐藥；沉默Trip13導致細胞生長停滯；通過高通量篩選方法找到Trip13介導MM細胞增殖的靶分子。因此，我們假設Trip13過表達是促進MM復發的因素之一。本項目結合基因晶片、蛋白組學、分子生物學技術和動物模型，研究Trip13調控MM細胞增殖和耐藥的分子機制；闡明Trip13介導MM細胞生長的信號通路；通過分析MM患者初治、復發和進展時系列標本，闡明Trip13與骨髓瘤復發和預後的相關性。本研究對闡明MM細胞增殖和耐藥機制有重要意義，為靶向治療骨髓瘤和逆轉MM細胞耐藥提供治療的新靶點及新思路，為骨髓瘤預後評估提供新標誌物。

結題摘要

多發性骨髓瘤（MM）目前尚不可治癒，MM細胞異常增殖和耐藥在MM復發和進展中起關鍵作用，但其分子機制尚不清楚。Trip13是指甲狀腺激素受體結合蛋白13，本研究旨在解析Trip13調控骨髓瘤細胞增殖和耐藥的分子網路，並尋找靶向Trip13的有效抗MM抑制劑，為靶向治療骨髓瘤和逆轉MM細胞耐藥提供治療的新靶點。 我們通過基因表達譜（GEP）分析首先發現,Trip13高表達與MM患者的疾病進展、復發和短總生存期相關；通過體外和體內實驗研究發現，Trip13高表達誘導MM細胞生長、對化療藥耐藥和促進腫瘤形成，下調Trip13表達在體外和動物體內都能抑制骨髓瘤細胞生長，提示Trip13可能是MM治療的一個靶標；Trip13通過Akt信號通路，誘導蛋白酶體降解MAD2增加，並使MAD2從APC/C-Cdc20複合物解離，激活APC，導致SAC功能缺陷。 為了尋找Trip13有效的抑制劑，我們首先結晶了Trip13蛋白晶體結構；然後通過計算機篩選，並通過生物學驗證，鑑定出首個靶向Trip13的小分子抑制劑DCZ0415，經Pull down、核磁等多種實驗技術證實Trip13能夠結合DCZ0415；體內、體外研究發現DCZ0415有顯著的抗骨髓瘤作用；體外研究顯示，其對萬珂耐藥的MM患者原代細胞也有顯著的殺傷作用。我們的研究為DCZ0415進入臨床提供了一個可靠的理論基礎，也提示靶向Trip13可能是一個有效的治療MM策略，也值得我們更進一步研究。 總之，本項目首先結晶了Trip13蛋白晶體結構，發現了首個Trip13抑制劑，闡明了Trip13與MM復發、進展和預後評估密切相關，可作為MM疾病進展以及預後評估的新標誌物，闡明了Trip13高表達誘導MM耐藥的分子機制，明確了Trip13可作為靶向治療MM的新靶點，靶向Trip13抑制劑DCZ0415將有可能成為臨床有效治療MM的先導藥物。發表第一標註本基金的SCI論文22篇，影響因子共73分，單篇最高8.712分，這些論文本人都是通訊作者。以本人為第一發明人申請國家發明專利5項（已獲受理號，等待授權）。