多發性骨髓瘤是以克隆性漿細胞無節制增生為特點的惡性腫瘤，增生的漿細胞浸潤及其所生成的產物（M-蛋白、腫瘤壞死因子、漿細胞因子等）引起一系列器官功能障礙。
基本介紹
- 英文名稱：Elder Multiple Myeloma
- 就診科室：血液科、腫瘤科、心內科、風濕免疫科
- 常見發病部位：骨髓
- 常見病因：病因不明，可能與電離輻射和使用某些化學品有關
- 常見症狀：骨痛、免疫缺陷、腎臟損傷、貧血、血小板減少等
病因,臨床表現,檢查,治療,
病因
多發性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的發病危險因素有電離輻射和某些化學品的套用，如殺蟲劑和除草劑等，流行病學研究發現電離輻射是最有證據的MM危險因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位，在核子彈爆炸後的較大劑量輻射倖存者中，經過長期潛伏後，MM的發病增加，而放射線工作者的MM發生與長期低劑量受照射有關，MM的發生危險較正常人群增加2倍。吸菸，飲酒現認為與MM發病無關。
已有雙胞胎和家庭MM發病的報導，但尚無證據證明MM，是一種遺傳性疾病，尤其是近年來對抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對MM的發病有了進一步的了解。
免疫系統的慢性抗原刺激如細菌、病毒感染等在MM發病中可能起重要作用，但各種研究結果不一致，需做進一步的流行病學研究，在AIDS高危人群中亦有MM發病的報導，但兩者的關係不清。
臨床表現
1.骨痛
是本病最常見的症狀，發生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛為最多，可因活動而加劇，持續性局部痛或壓痛提示可能有病理性骨折，溶骨損害多見於椎骨、顱骨、肋骨、鎖骨、肩胛骨及骨盆，X線表現為多發性穿鑿樣損害，骨質稀疏與病理性骨折。
可進行CT或磁共振影像檢查，有助於提高檢出率，溶骨損害可能致高鈣血症，骨髓瘤浸潤骨質明顯時可能局部隆起，形成腫塊。
2.免疫缺陷
本病的感染髮病率明顯增高，常見的病原菌包括肺炎球菌、葡萄球菌、大腸埃希桿菌及流感嗜血桿菌，免疫缺陷的機制是多方面的，如抗體生成減少，粒細胞溶酶體減低，粒細胞低於正常以及補體功能異常，此外一些患者的T細胞功能雖然正常，但CD4+細胞亞群降低，CD4/CD8比值減低，感染可伴C反應蛋白升高（IL-6升高），引起腫瘤細胞增生，促使疾病進展，故感染是本病死亡的主要原因。
3.腎臟損害
90%的患者可出現蛋白尿，特點為不伴高血壓，用免疫電泳或免疫固定電泳檢測本周蛋白尿的陽性率為80%，約有50%患者診斷時有血清肌酐含量升高。
4.單克隆免疫球蛋白（M-蛋白）
血清蛋白電泳顯示M峰者約占80%，可能是最早發現的異常，10%表現為低丙種球蛋白血症，10%電泳無異常發現。
5.貧血和血小板減少
80%的患者可伴貧血，一般為正細胞正色素性，也可出現血小板減少，貧血和血小板減少系由於正常骨髓被增生的瘤細胞所替代，但二者不成比例，近期研究提示骨髓瘤貧血患者的紅細胞生成素水平明顯低下，導致紅細胞生成不良，給予重組人紅細胞生成素治療有效，粒細胞減少極為少見；凝血障礙可因血小板功能不良或M-蛋白與凝血因子的相互作用所致。
6.神經系統症狀
僅見少數患者，如脊髓壓迫所致的癱瘓，神經根疼痛及排便障礙；澱粉樣變浸潤周圍神經引起腕管綜合徵；高黏滯度導致頭痛、無力、視力障礙及視網膜病變。
7.其他
若M-蛋白形成冷球蛋白，則可出現雷諾現象，循環障礙及壞疽，澱粉樣變的發生率我國僅占7%左右。
檢查
1.周圍血象
貧血一般為中度，屬正常細胞，正常色素型，可見紅細胞大小不一，血中可有少量幼粒，幼紅細胞，白細胞及血小板早期多正常，淋巴細胞和嗜酸粒細胞稍增多，晚期常有全血細胞減少，多系骨髓浸潤和化療藥物抑制的結果。
2.骨髓檢查
具有特異診斷的意義，在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性，結節性分布，因此，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺，由於胸骨易累及，必要時胸骨穿刺應是重要診斷步驟，在骨壓痛或X線片發現有病變的部位穿刺，陽性機會較多，骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍，當漿細胞在10%以上，伴有形態異常，應考慮骨髓瘤的可能。
3.異常球蛋白
（1）高球蛋白血症和M蛋白約95%患者，血清總蛋白超過正常，球蛋白增多，白蛋白正常或減少，白/球蛋白比例倒置，在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形，即M球蛋白。
（2）本周（凝溶）蛋白本周蛋白是多餘輕鏈所構成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽性，當尿液逐漸加溫至45～60℃時，本周蛋白開始凝固，繼續加熱至沸點時重新溶解；再冷至60℃以下則又出現沉澱，本周蛋白來自血液，由於尿中大量漏出，所以在血清蛋白電泳中反而不能測得波峰，在本病初期，本周蛋白常間歇出現，晚期才經常出現，故本周蛋白陰性，不能排除本病，應反覆查尿，此外，本周蛋白並非本病所特有，如慢性白血病、骨骼轉移癌、多發性肉瘤、紅細胞增多症、老年性骨質軟化症以及纖維囊性瘤等，亦可呈現陽性反應。
4.其他
由於骨質廣泛破壞，大量的鈣進入血液循環，出現高鈣血症，血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時，血磷正常，但晚期病人尤其是腎功能不全時，血磷可顯著升高，由於骨髓瘤主要是骨質破壞，而無新骨形成，因此血清鹼性磷酸酶大多正常或輕度增高，約70%患者因本周蛋白與游離鈣在腎小管內結合，沉澱及腎小球毛細血管中蛋白淤積而引起腎單位的破壞及腎功能減退，可出現蛋白尿，管型尿及血尿，血清尿素氮和血肌酐增高，部分患者血膽固醇顯著降低。
治療
1.常規治療
治療包括2個方面，一是支持療法，二是全身化療。
（1）支持療法疾病活動期應多飲水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利於輕鏈、鈣、尿酸的排泄，有高鈣血症者應緊急處理，可用腎上腺皮質激素及靜脈輸注生理鹽水，促進鈣的清除，有效的化療也可降低血清鈣的水平，如以上方法無效，可用骨膦、降鈣素及硝酸鎵。化療期間配合用別嘌醇300mg/d以治療高尿酸血症。
貧血的糾正，可酌情輸注壓積紅細胞及合併使用雄性激素，根據病情需要補充鐵劑，葉酸或維生素B12，但療效有限，伴有紅細胞生成素水平低下者，可套用紅細胞生成素，化療有效的病例血紅蛋白可隨之上升。
血漿置換用於高黏滯綜合徵或急性腎功能不全，由於M-蛋白的減少致使腎功能改善。慢性透析應在取得化療反應後開始，積極控制感染至關重要。
（2）全身化療凡屬Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需進行化療。標準的化療方案是烷化劑氧芬胂加潑尼松（強的松）（MP方案）間歇脈衝式套用，服藥4～7天，間歇4～6周。本方案有效率50%～60%，完全緩解占3%，治癒極為罕見，近年的研究表明，採用MP方案治療，生存期與潑尼松（強的松）的劑量有關，較大劑量的潑尼松（強的松）明顯可延長生存期。聯合化療至20世紀70年代初引入，M2方案被國內外臨床醫生廣泛採用，有效率87%。
（3）維持治療干擾素α（IFN-α）具有抑制細胞增殖及調節癌基因表達的作用，抑制效應主要針對非周期腫瘤細胞（GO-G1），還可增加NK細胞活性，減少M蛋白生成，減少克隆形成及標記指數，目前最有希望的維持治療方法是用干擾素α（IFN-α）。
（4）緩解後行異基因或自身骨髓移植仍有爭議，因本病患者年齡大，不能耐受骨髓移植所致的嚴重合併症。
（5）其他藥物治療IL-6是骨髓瘤細胞重要的生長因子。
（6）沙利度胺（反應停）沙利度胺目前作為免疫抑制劑，用於難治、復發性骨髓瘤的治療。
2.擇優方案
（1）對初治病人，應首先M2方案：（具體見前頁治療）本方案有效率及緩解率相對較高。並且副作用較少。病人易於接受。間隔3～4周開始下1個療程。連續6次，如果病情有變化再更換方案。
（2）化療同時加用干擾素α：可抑制骨髓異常漿細胞的增殖，延長緩解期及生存時間。可用干擾能（進口）或干擾素（國產）。國外多用NP方案+1FIV（a-2b）聯合方案。
（3）對已發生骨病的患者，如溶骨性損害、病理性骨折、骨質疏鬆、高鈣血症等。在用有效的化療同時，合用雙磷酸鹽製劑治療。雙磷酸鹽可抑制破骨細胞，防止破骨形成。促進鈣的吸收，並有直接抗腫瘤作用。對於緩解骨痛也有顯著的效果。
（4）對於難治性、復發性骨髓瘤，可用沙利度胺或異基因造血幹細胞移植。
