《自體自然殺傷細胞免疫療法治療多發性骨髓瘤的研究》是依託同濟大學，由施菊妹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：自體自然殺傷細胞免疫療法治療多發性骨髓瘤的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：施菊妹
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
異基因自然殺傷(NK)細胞在臨床上能介導有效的抗多發性骨髓瘤(MM)作用，但僅有約30%的患者能找到供體而有可能接受異基因NK細胞治療。我們研究表明：異基因NK細胞治療難治/復發的MM患者，能使50%的患者達到(接近)完全緩解；硼替佐米和埃羅妥珠單抗能分別顯著地增強自體NK細胞的抗MM作用，並具有協同作用；我們預試驗發現：通過體外培養，不僅能使患者NK細胞的數量增加和抗自體MM活性顯著增強，而且埃羅妥珠單抗具有協同增強擴增後自體NK細胞的抗瘤功效。本課題擬運用基因修飾的K562細胞株，擴增和活化患者的自體NK細胞，研究擴增前後NK細胞的生物學功能、抗自體MM作用的變化及機制；闡明硼替佐米、埃羅妥珠單抗和擴增後自體NK細胞聯合套用，在骨髓瘤免疫治療中的作用及機制。本項目將為MM及其他NK細胞敏感腫瘤的治療新途徑提供可靠的實驗依據及新的思路和方法，使NK細胞治療適合每個腫瘤患者。
結題摘要
研究已表明，NK細胞在體外和體內都具有殺傷骨髓瘤（MM）等腫瘤的作用。本研究建立了國內領先的體外擴增NK細胞的培養體系，能有效地擴增健康人、骨髓瘤、腎癌、乳腺癌患者外周血NK細胞；闡明了擴增後NK細胞上調細胞表面表達殺傷細胞活化受體NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46，使其抗骨髓瘤活性顯著增強；明確了擴增後NK細胞和蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯合套用具有協同增強NK細胞殺傷骨髓瘤作用。闡明了體外擴增的NK細胞對白血病細胞系、腎癌細胞系和乳腺癌細胞系也具有強效的殺傷作用；首次闡明了組蛋白脫乙醯酶抑制劑丙戊酸鈉通過細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路，上調骨髓瘤細胞表面NKG2D配體表達（例如MICA/B、ULBP2），增強NK細胞殺傷骨髓瘤細胞作用，為臨床套用組蛋白脫乙醯酶抑制劑治療骨髓瘤提供了實驗依據。我們研究了第二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米和組蛋白脫乙醯酶抑制劑伏立諾他對誘導T淋巴細胞白血病細胞系Jurkat細胞凋亡作用的影響，發現卡非佐米和伏立諾他協同誘導Jurkat細胞凋亡，其誘導凋亡的主要機制為細胞活性氧（ROS）生成增加，伴隨著線粒體電位的下降，細胞色素c的釋放，caspase-3、caspase-9的激活和PARP蛋白的剪下。本研究為NK細胞治療骨髓瘤、白血病、腎癌、乳腺癌等腫瘤的提供了理論依據，具有臨床套用前景。 本項目按原計畫書全部順利完成，達到預期研究成果。已發表論文13篇，其中SCI論著5篇，SCI影響因子合計14.47，單篇最高影響因子5.47。發表論文摘要4篇。參加國內學術交流6次，大會發言3次，參加國際學術交流1次。培養研究生4名。
