《新的家族性房顫致病基因的定位克隆與功能研究》是依託上海交通大學，由楊奕清擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新的家族性房顫致病基因的定位克隆與功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊奕清
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心房顫動是臨床上最常見的心律失常，可顯著增加患者的病殘率和病死率，遺傳缺陷是其發生的重要原因之一。本研究擬在已經初步建立並將繼續得到充實的家族性房顫遺傳資源庫的基礎上，藉助生物信息學、臨床醫學及分子遺傳學等知識, 遴選候選基因直接進行PCR-測序篩查,或通過微衛星標記全基因組掃描、基因分型和連鎖分析先進行基因定位，再通過區域候選基因分析或結構特徵分析及外顯子捕獲等方法確定候選或克隆新的基因並對其進行測序篩查，以期發現新的家族性房顫致病基因。將該基因亞克隆到適當的表達載體，轉染工具細胞，套用膜片鉗或其它適當方法研究突變蛋白的功能特性，藉助雷射共聚焦顯微鏡等分析突變蛋白的胞漿運輸和亞細胞定位情況，在細胞水平揭示該基因的致病機制；通過顯微注射受精卵建立轉基因動物模型，在整體水平研究該基因的作用機制。這不僅有助於房顫的預防諮詢、早期診斷和基因特異性治療，也將為研發治療房顫的特效藥物提供新的靶標。
結題摘要
遺傳缺陷是特發性房顫的重要病因。本研究運用定位候選基因策略，識別出了一個新的家族性長QT綜合症合併房顫致病基因Kir3.4。Kir3.4基因G387R 突變使Kir3.4編碼的離子通道蛋白的胞內運輸和亞細胞分布異常，致使心肌細胞膜上的G蛋白門控鉀離子通道數量顯著減少，IKAch電流顯著減小，使心肌細胞復極延長，從而導致QT延長和房顫。運用直接候選基因策略，識別出了多個新的房顫致病基因，包括GATA4、GATA5、GATA6、NKX2-5和PITX2c。功能分析顯示這些基因的功能缺失性突變可以導致房顫。這些基因均編碼心臟轉錄因子，在心血管發育方面具有重要作用。因此，本項目研究人員在先天性心臟病患者篩查這些基因，結果發現這些基因的功能缺失性突變可以導致多種類型的先天性心臟病，包括房間隔缺損、室間隔缺損和法洛四聯症等。這些研究結果表明部分房顫與先天性心臟病具有共同的遺傳學基礎。另外還發現，GATA4基因功能缺失性突變不僅可以導致房顫，也可以導致擴張型心肌病。此外，還發現了一個新的房顫相關基因SCN4B，該基因編碼4型鈉離子通道β亞單位，可與SCN5A基因編碼的鈉離子通道α亞單位構成鈉離子通道，產生除極電流。這些研究發現不僅揭示了房顫新的分子機制，也有助於房顫的早期預防、危險分層、預後評估和等位基因特異性治療。
