《房顫易感基因HCN2的定位克隆與功能研究》是依託上海交通大學，由楊奕清擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：房顫易感基因HCN2的定位克隆與功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊奕清
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
房顫是最常見的持續性心律失常，可顯著增加患者的病殘率和病死率，遺傳缺陷是其重要病因之一。本課題組在前期研究中通過對房顫家系進行微衛星標記全基因組掃描、基因分型和連鎖分析定位了1個新的房顫易感基因座19p13.3，在房顫家系對該染色體區域的候選基因基因進行測序分析發現了HCN2基因突變。基於HCN2在心臟電生理方面的重要作用，申請者提出HCN2可能是新的房顫易感基因這一科學假說。為證實該假說，本研究擬在這些原創性工作的基礎上，在房顫患者中測序篩查HCN2以識別新的房顫相關HCN2基因突變；克隆所識別的HCN2基因，套用膜片鉗研究突變蛋白的功能特性，藉助雷射共聚焦顯微鏡分析突變蛋白的亞細胞分布，通過顯微注射受精卵建立轉基因小鼠模型，在細胞和整體水平研究該基因的作用機制。這不僅對於揭示房顫的分子遺傳學基礎，推進對房顫發生機制的認識具有重要原創意義，而且可能為發現新的藥物治療靶標做出現實貢獻。
結題摘要
房顫是最常見的持續性心律失常，可顯著增加患者的病殘率和病死率，遺傳缺陷是其重要病因之一。本課題組在前期研究中通過對房顫家系進行微衛星標記全基因組掃描、基因分型和連鎖分析定位了1個新的房顫易感基因座19p13.3，在房顫家系對該染色體區域的候選基因基因進行測序分析發現了HCN2基因突變。基於HCN2在心臟電生理方面的重要作用，申請者提出“HCN2可能是新的房顫易感基因”這一科學假說。為證實該假說，本研究擬在這些原創性工作的基礎上，在房顫患者中測序篩查HCN2以識別新的房顫相關HCN2基因突變並揭示其致病機制。結果發現了多個房顫相關HCN2基因突變，功能研究表明這些突變均導致相應的HCN2蛋白所構成的鉀離子通道的功能障礙。另外，運用直接候選基因策略還發現了多個房顫相關PITX2c、SHOX2和TBX5等轉錄因子基因突變，功能分析發現房顫相關PITX2c突變導致相應蛋白的轉錄激活作用顯著增強，而房顫相關SHOX2和TBX5突變均導致相應蛋白的轉錄激活作用顯著降低或完全喪失。這些研究結果不僅對於揭示房顫的分子遺傳學基礎，推動對房顫發生機制的認識具有重要原創意義，而且有可能為發現新的藥物治療靶標做出現實貢獻。此外，還發現了轉錄因子基因ISL1、GATA6、MEF2C、NR2F2、GATA4、TBX1、NKX2-5、TBX20、HAND1、MESP1、HAND2、PITX2和CASZ1功能缺失性突變可導致多種類型的先天性心血管疾病；轉錄因子基因ISL1、HAND2、ZBTB17、MEF2C、CASZ1、NKX2-5、HAND1、TBX5和TBX20功能缺失性突變可導致擴張性心肌病。這些研究結果不僅僅揭示了先天性心臟病和擴張性心肌病的新的分子遺傳學機制，也表明一部分房顫、先天性心臟病和擴張性心肌病可能具有相同的心臟異常發育基礎。
