心肌袖發育關鍵基因PITX2c突變導致房顫的機制研究

《心肌袖發育關鍵基因PITX2c突變導致房顫的機制研究》是依託上海交通大學，由劉旭擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：心肌袖發育關鍵基因PITX2c突變導致房顫的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉旭
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

房顫是臨床上最常見的心律失常，可顯著增加患者的病殘率和病死率，遺傳缺陷是其重要原因之一。本課題組在前期研究中將一房顫易感基因座定位於染色體4q25區域，在房顫患者中對該區域心肌袖發育關鍵基因PITX2c進行分析發現多個功能獲得性突變。鑒於PITX2c在心血管發育方面的重要作用，申請者提出PITX2c功能獲得性突變是特發性房顫的重要病因這一新的假說。為了證實該假說，本研究擬基於已經建立的房顫遺傳資源庫識別房顫相關新的PITX2c基因突變，克隆所識別的突變型PITX2c基因，構建其表達載體，轉染工具細胞，套用啟動子活性分析、電泳移動性分析和蛋白質示蹤等技術研究突變蛋白的轉錄活性、結合力和亞細胞定位，在細胞水平揭示該基因的致病機制；通過顯微注射受精卵建立轉基因動物模型，在整體水平研究該基因的作用機制。該項目的成功實施，將在理論上揭示房顫發生的新機制，在實踐上為房顫的有效防治提供新的分子靶標。

結題摘要

房顫是臨床上最常見的心律失常，可顯著增加患者的病殘率和病死率，遺傳缺陷是其重要原因之一。本課題組在前期研究中將一房顫易感基因座定位於染色體4q25 區域，在房顫患者中對該區域心肌袖發育關鍵基因PITX2c進行分析發現多個功能獲得性突變。鑒於PITX2c在心血管發育方面的重要作用，我們在已經建立的房顫遺傳資源庫中識別了房顫相關新的PITX2c基因突變c.619A＞G，即p.M207V突變。多物種PITX2c蛋白之胺基酸序列比對分析顯示，突變位點的蛋氨酸在物種進化上完全保守，提示該胺基酸具有重要的功能作用。構建了野生型PITX2c基因的真核表達載體，發現M207V突變型PITX2c的轉錄激活作用較野生型的顯著增強，顯著增加CX40、CX43、SCN1B、KCNQ1、KCNH2和SCN5A的表達，增加了房顫的易感性。