新的癲癇致病基因克隆與功能研究

《新的癲癇致病基因克隆與功能研究》是依託華中科技大學，由劉靜宇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新的癲癇致病基因克隆與功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉靜宇
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

癲癇是一類具有高度的臨床表現異質性和遺傳異質性的神經系統疾病，其致病機制十分複雜，目前在導致大約1%遺傳癲癇病例中發現了20多個基因突變，還有相當多致病基因有待克隆。在上一個基金項目的支持下，我們收集並鑑定了8個遺傳癲癇家系和500例散發病例，對這些家系進行連鎖分析，定位了三個新的致病區域3q26.2-26.33、15q11.2-pter和17p13.2-13.3；在3q區域發現某基因5'UTR上游一個C＞T改變，該改變與該家系疾病共分離，生物信息學預測該改變導致轉錄因子AP-2結合位點喪失。本項目擬對這一新發現的疑似基因進行功能研究，確定它是否導致癲癇的致病基因；同時在新定位的兩個癲癇致病區域克隆新的癲癇致病基因。本項目的研究有助於闡明癲癇致病的分子機理，為開發癲癇藥物提供新的靶點，對癲癇的預防和治療具有重要意義。

結題摘要

癲癇是一類具有高度臨床表現異質性和遺傳異質性的神經系統運動障礙性疾病，其致病機制十分複雜，在上一個國資金（30670736）資助下，收集並鑑定了8個遺傳性癲癇家系和500多散發病例，對這些家系連鎖分析，定位了三個新的癲癇致病區域。本研究試圖以上述病例資源為基礎，利用二代測序技術挖掘遺傳性癲癇的致病基因，探討其發病機制，對尋找治療癲癇的藥物靶點、開發藥物、提出新的治療方法有重要的科學和臨床意義。 發現5個遺傳性癲癇可疑的致病基因PL-IVS14+201delA（Li-041216Chen WW）、CK-c.5996C＞G/p.S1999C（An-080404 Chen WW）、NL-155C＞T/p.T154I和TY-c.1406C＞T/p.P469L（Li-041220 Wang T）及TH-雙突變（c.2209G＞A/p.V737I和c.2563C＞T/p.H855N，Guo-AR-20121221），初步構建人類TH轉基因果蠅模擬出癲癇行為。對部分發作性癲癇Zhu-090910Deng XJ家系研究，發現PRRT2新的突變c.621dupA (p.S208Ifs*17)與家系部分癲癇症狀共分離，該突變喪失與新的結合蛋白STX1B互作是導致該家系致病原因，進一步採用對突觸活性產生抑制作用的抗癲癇藥物卡馬西平（CBZ）進行治療，效果很好。在該項目支持下對其他神經系統發作性疾病研究，發現導致發作性疼痛致病基因SCN11A，該基因獲得功能突變是導致疼痛發作的原因；發現特發性震顫易感基因SLC；發現特發性眼球震顫基因ST，構建該基因轉基因線蟲，突變導致突觸神經遞質釋放降低；發現PDGFB新的錯義突變c.232C＞T(p.Arg78Cys)是發作性非運動誘發性運動障礙伴基底節鈣化家系致病原因；同時鑑定兩個先天性特發性眼球震顫家系致病基因新突變，FRMD7突變c.973A＞G（p.R325G）和PAX6突變c.1183+1G＞A，報導了一個INS家系致病基因PAX6已知突變c.622C＞T（p.R208W）引起的新表型。標註該項目1篇影響因子＞10的SCI論文1篇（Am J Hum Genet），1篇中文核心期刊及多篇國內學術會議論文摘要。另外，參與發表6篇SCI論文（1篇nature，1篇Brain等）和1篇中文論文。在研期間畢業3位博士和3位碩士生。