恩替卡韋片，適應症為本品適用於病毒複製活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人B型肝炎的治療。
基本介紹
- 藥品名稱：恩替卡韋片
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
警示語,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
警示語
B型肝炎嚴重急性惡化，HIV和HBV合併感染患者，乳酸性酸中毒伴肝腫大
- 有報告患者在停止B肝抗病毒治療(包括恩替卡韋)後，發生病情嚴重急性惡化。對停止B肝抗病毒治療的患者，應密切監測肝功能至少持續幾個月。如有必要，需重新開始抗病毒治療。
- HBV合併感染HIV並且沒有同時進行高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的患者，不建議使用恩替卡韋，這是由於此部分患者使用恩替卡韋治療時有可能會出現HIV核苷逆轉錄酶抑制劑耐藥。
- 有核苷類似物治療後發生乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性。
成份
本品主要成份為：恩替卡韋
化學名稱：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物
化學結構式：
化學名稱：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物
化學結構式：
分子式：C12H15N5O3·H2O
分子量：295.3
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
適應症
本品適用於病毒複製活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人B型肝炎的治療。
也適用於治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒複製活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎症和/或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見【用法用量】
規格
1）0.5mg
2）1mg
用法用量
患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。片劑和口服溶液在健康受試者中是生物等效的，因此兩種劑型可互換使用。口服溶液詳細信息參見口服溶液說明書。本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
成人：口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血症或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。
兒童：已有適合2歲至<18歲兒童患者的恩替卡韋口服溶液和恩替卡韋片。兒童患者的治療決定應該仔細考慮個體患者的需要，並參考現行兒童治療指南。HBeAg陽性慢性B型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應該至少持續6個月；HBeAg陰性兒童患者至少為12個月。體重32.6kg或以上患者每日劑量應該為片劑0.5mg或口服溶液10ml(0.5mg)，伴或不伴食物給藥。體重小於32.6kg患者應該使用口服溶液。
肝功能不全
肝功能不全患者無需調整用藥劑量。
治療的時間
關於本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關係，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。
不良反應
對不良反應的評價基於4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性B肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。
在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、噁心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由於不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。
國外臨床不良反應
表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。
在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、噁心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由於不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。
國外臨床不良反應
表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。
a 包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
國外實驗室檢測指標異常
表3列出了4項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療後，實驗室檢查異常的發生頻率。
a 在治療期間，除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指標較基線值變差達3級或4級，肌肝增高≥0.5mg/dl，ALT]10ULN和]2倍基線水平
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療後復發病毒血症的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。
d 3級=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4級=4+，5+，顯著的，嚴重的（也是++++，4+：很多）
在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。
在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、噁心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。
禁忌
對恩替卡韋或製劑中任何成份過敏者禁用。
注意事項
患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，並告知醫生任何新出現的症狀及合併用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。
使用恩替卡韋治療並不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要採取適當的防護措施。
使用恩替卡韋治療並不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要採取適當的防護措施。
孕婦及哺乳期婦女用藥
恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡後，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應採取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應採取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
兒童用藥
2歲至<18歲兒童患者的臨床數據參見【臨床研究】項下國外的臨床試驗 兒童患者部分。
老年用藥
由於沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，並且監測腎功能。
藥物相互作用
體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
由於恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。
研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。
由於恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。
藥物過量
目前尚無使用本品過量的相關報導。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋後，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
單次給藥1.0mg恩替卡韋後，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
臨床試驗
國內的臨床試驗
核苷類藥物初治患者（肝功能代償）
AI463023是一項隨機雙盲的研究，在519名核苷類藥物初治慢性B肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg/天拉米夫定48周的療效。患者的平均年齡為30歲（16－64歲），79%為男性，15%的患者曾接受過α－干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86%的患者為HBeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周bDNA法檢驗HBV DNA[0.7MEq/mL，ALT[1.25×ULN）優於拉米夫定。生化、病毒學和血清學結果見表5。
核苷類藥物初治患者（肝功能代償）
AI463023是一項隨機雙盲的研究，在519名核苷類藥物初治慢性B肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg/天拉米夫定48周的療效。患者的平均年齡為30歲（16－64歲），79%為男性，15%的患者曾接受過α－干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86%的患者為HBeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周bDNA法檢驗HBV DNA[0.7MEq/mL，ALT[1.25×ULN）優於拉米夫定。生化、病毒學和血清學結果見表5。
a 綜合療效終點：在第48周時，bDNA法檢測HBV DNA[0.7MEq/mL，並且血清ALT[1.25×ULN。
b 差值按基線HBeAg狀態分層分析。
c 差值基於基線HBV DNA水平（PCR法）與HBeAg狀態校正後的線形回歸模型。
d 在基線HBeAg陽性的受試者。
拉米夫定治療失效的患者（肝功能代償）
AI463056是一項隨機雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HBeAg陽性和陰性的慢性B肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被隨機分組（4：1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。治療12周后，所有的受試者繼續接受為期36周的開放期治療，在開放期內，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋。患者的平均年齡為35歲（16－66歲），75%為男性，其中16%的患者曾接受過α－干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV DNA基線水平為8.82log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，且有89%的患者為HBeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（第12周HBV DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優於安慰劑。生化、病毒學和血清學結果見表6。
a 差值基於基線HBV DNA水平（PCR法）校正後的線形回歸模型。
b 在基線HBV DNA≥0.7 MEq/mL的患者
c 在基線ALT]1×ULN的患者
服用本品1.0mg/天，持續48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者的HBV DNA水平。基線時ALT水平異常的患者經治療後，85%患者ALT水平復常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。
國外的臨床試驗
在五大洲進行的3個設立陽性對照的Ⅲ期試驗中評價了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性B肝病毒感染（持續6個月血清B肝病毒表面抗原呈陽性）同時檢測到病毒複製（用bDNA雜交或PCR方法檢測到血清HBV DNA）的患者。受試者的入選標準為：持續增加的高於正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合併感染HBV和HIV患者的研究中也評價了恩替卡韋的安全性和有效性。
核苷類藥物初治患者（肝功能代償）
HBeAg陽性：AI463022號研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在709名患者（715名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的慢性B肝病毒感染且HBeAg陽性患者，分別採用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。患者的平均年齡為35歲（16－78歲），75%患者為男性，57%為亞洲人，40%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為9.66log10拷貝/mL （Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達89%。
HBeAg陰性（抗HBe陽性/HBV DNA陽性）：AI463027研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在638名患者（648名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HBeAb陽性）的慢性B肝病毒感染患者（被認為有前核心或核心啟動子的變異），分別採用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續52周。患者的平均年齡為44歲（18－77歲），76%患者為男性，39%為亞洲人，58%為歐洲人，13%曾接受α-干擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBV DNA水平為7.58log10拷貝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達88%。
AI463022和AI463027研究主要療效評價終點：組織學改善（表現為第48周時Knodell炎性壞死評分降低大於2分而Knodell纖維化評分沒有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優於拉米夫定。在次要療效評價終點，即HBV DNA的下降幅度和ALT復常率等方面，恩替卡韋也明顯優於拉米夫定。表7顯示了評價組織學改善的Ishak纖維化評分。表8顯示了生化、病毒學和血清學檢測結果。
a 實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死評分基線值≥2)。
b Knodell炎性壞死評分相對基線值減少不少於2分，同時Knodell纖維化評分無惡化。
c 對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少於1分，惡化=相對基線值增長不少於1分。
* p<0.05。
a 檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/mL）
* p<0.05
組織學改善不依賴於HBV DNA基線值或ALT水平。
拉米夫定治療失效的患者：AI463026研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在286名（隨機化的人數為293名）患者中研究了恩替卡韋的療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性B肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治療的患者在研究開始時，或改為每日一次服用1.0mg恩替卡韋(沒有洗脫或重疊時間)，或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。患者的平均年齡為39歲(16－74歲)，76%患者為男性，37%為亞洲人，62%為歐洲人。在基線的時候，有85%患者體內是拉米夫定耐藥株，患者的平均Knodell炎性壞死評分為6.5分，平均血清HBV DNA水平為9.36log10拷貝/mL(RocheAmplicor PCR)，平均血清ALT水平為128U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達87%。
AI463026研究主要療效終點：組織學改善（第48周時採用Knodell評分進行評價）方面，恩替卡韋要優於拉米夫定。表9顯示了這些Ishak纖維化評分的結果和改變。表10顯示了AI463026研究中生化、病毒學和血清學改變。
a 實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死基線值評分≥2)。
b Knodell炎性壞死評分相對基線值減少不少於2分且Knodell纖維化評分無惡化。
c 對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少於1分，惡化=相對基線值增加不少於1分。
* p<0.01。
a 檢測方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低檢測限300拷貝/mL）
* p<0.05
組織學改善不依賴於HBV DNA基線值或ALT水平。
試驗後隨訪
恩替卡韋最佳的治療時間目前尚不知道，按照3期臨床方案設計的標準，病人在治療52周后，如果在48周時達到以下應答標準：B肝病毒被抑制（bDNA法<0.7MEq/mL），e抗原消失（e抗原陽性的病人），ALT復常（<1.25×ULN，e抗原陰性的病人）則病人將停用本品或拉米夫定。
21%的e抗原陽性的初治病人達到了停藥標準，其中81%的病人在24周的隨訪期中維持應答。85%的e抗原陰性的初治病人達到了停藥標準，其中48%的病人在24周的隨訪期中維持應答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達到停藥標準。這種方案所規定的病人治療方法不能用作臨床實踐指南。
藥理毒理
藥理作用
微生物學作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。
抗病毒活性
在轉染了野生型B肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（範圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的1型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關活性（EC50]10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8個log10）。對5隻北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當於人體1.0mg的劑量）能將其中的3隻土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平[200拷貝/mL，PCR法)長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生與恩替卡韋耐藥相關的變化。
耐藥性體外研究
在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果B肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的胺基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發生的基礎上，無論是否出現rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（]70倍）。
臨床研究
核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。HBeAg陽性(AI463022研究，n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發生與表型耐藥相關的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升1個log10)，但沒有發現與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據。
拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周內出現rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發生變異的病人中，有3名病人在48周之內發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升≥1個log10)，多數病人在48周之後發生了病毒學反彈。
交叉耐藥
在抗B肝病毒的核苷類似物藥物中已發現有交叉耐藥現象，在細胞試驗中發現恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對於大鼠）和212倍（對於家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當於人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍未對後代產生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
微生物學作用機制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。
抗病毒活性
在轉染了野生型B肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（範圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細胞培養液中生長的1型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關活性（EC50]10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8個log10）。對5隻北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當於人體1.0mg的劑量）能將其中的3隻土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平[200拷貝/mL，PCR法)長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發現HBV多聚酶發生與恩替卡韋耐藥相關的變化。
耐藥性體外研究
在細胞試驗中發現，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果B肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的胺基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發生的基礎上，無論是否出現rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（]70倍）。
臨床研究
核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。HBeAg陽性(AI463022研究，n=219)或HBeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發生與表型耐藥相關的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升1個log10)，但沒有發現與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據。
拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到[300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周內出現rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發生變異的病人中，有3名病人在48周之內發生了病毒學反彈(HBV DNA從最低點上升≥1個log10)，多數病人在48周之後發生了病毒學反彈。
交叉耐藥
在抗B肝病毒的核苷類似物藥物中已發現有交叉耐藥現象，在細胞試驗中發現恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究遺傳毒性
在人類淋巴細胞培養的實驗中，發現恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發現睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當於人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對於大鼠）和212倍（對於家兔）時，沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當於人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），並觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），並且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生後大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大於人的1.0mg/日劑量的94倍未對後代產生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。
在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生，繼而出現肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中並未發現肺細胞增生，這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
藥代動力學
吸收
健康人群口服用藥後，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6－10天后可達穩態，累積量約為兩倍。
食物對口服吸收的影響
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0－1.5小時），Cmax降低44－46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18－20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
分布
藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布於各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
代謝和清除
在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋後，未觀察到本品的氧化或乙醯化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。
在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128－149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62－73%。腎清除率為360－471mL/min，且不依賴於給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。
種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關係的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由於個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全患者（無慢性B型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性攜帶型腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品後的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性B肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植後：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由於腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植後使用免疫抑制劑如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。
兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。
健康人群口服用藥後，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6－10天后可達穩態，累積量約為兩倍。
食物對口服吸收的影響
進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0－1.5小時），Cmax降低44－46%，藥時曲線下面積（AUC）降低18－20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐後至少2小時）。
分布
藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布於各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。
代謝和清除
在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋後，未觀察到本品的氧化或乙醯化代謝物，但觀察到少量II期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。
在達到血漿峰濃度後，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128－149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。
本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62－73%。腎清除率為360－471mL/min，且不依賴於給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。
種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。
老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關係的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由於個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全患者（無慢性B型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性攜帶型腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品後的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時後，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性B肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg後恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植後：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由於腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植後使用免疫抑制劑如環孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。
兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。
貯藏
密封，15-30℃乾燥處保存。
包裝
鋁箔包裝，7片/盒
有效期
36個月
執行標準
試行標準YBH33292005
