基本介紹
- 西醫學名：急性感染後腎小球腎炎
- 英文名稱：acute post-infectious glomerulonephritis, APIGN
- 所屬科室：內科 - 腎內科
- 發病部位：腎臟
- 主要症狀：浮腫，血尿，蛋白尿
發病率,臨床表現及診斷,病理表現,治療,遠期預後,發病機制,免疫複合物,補體活化,總結,
發病率
儘管常有關於APIGN的報導，但因其常呈自限性病程，且常為感染的系統症狀所掩蓋，APIGN的確切發病率很難確定。事實上，在過去的幾十年中APSGN的發病率在不斷下降。中歐國家的APSGN幾乎已經消失，僅相對多見於老年人，尤其是酗酒和吸毒等體質較弱的人群。義大利的腎活檢數據顯示，60歲以上的老年人中APSGN的發病率為0.9例/百萬，而60歲以下人群的發病率僅0.4例/百萬。但是，APSGN在經濟落後的農村及土著居民區仍然是常見的疾病。如在澳大利亞，APSGN占兒科腎病住院患者的比例高達70%。
2005年，Carapetis等利用11個研究評估了全球APSGN的發病率，最後得出開發中國家的發病率大約為成人24.3例/十萬，兒童2例/十萬；而在已開發國家為成人6例/十萬，兒童0.3例/十萬。全球每年APSGN的新發人數約為472,000例，其中456,000例發生在開發中國家，每年約有5000例（1%）因病情嚴重而死亡。但由於大部分研究僅僅包含了出現症狀的患者，而亞臨床表現的患者例數是有症狀患者的4～19倍，因此這些統計數據很可能被低估。
在一些開發中國家，APIGN仍然是兒童急性腎炎綜合徵最常見的病因，所占比例高達50-90%，每年發病率達18例/十萬，在成人腎活檢的比例亦高達8.2%。實際上，2008年Rodriguz-Iturbe和Musser計算出的開發中國家APSGN的年均發病率（9.5-28.5例/十萬）要高於Carapetis等估計的發病率。Rodriguz-Iturbe和Musser是根據來自7個開發中國家的嚴重病例數推算的，並且假設該病例數少於APSGN總病例數的1%。儘管APIGN的發病率在下降，仍有一些國家爆發流行的報導，如日本、美國和巴西。
在開發中國家，APSGN常發生於兒童(6～10歲)和青少年，男女比例2-3:1。而在已開發國家，尤其是歐洲和美國，則常見於成人。合併基礎疾病如糖尿病和酗酒的個體患病風險是增加的。據報導，1/3的APIGN患者合併至少1種基礎疾病。18%糖尿病腎病患者合併APIGN，而糖尿病合併的非糖尿病腎病中9.4%為APIGN。在已開發國家，1/3~1/2的病例與革蘭陰性桿菌感染有關。因此，隨著基礎疾病的增加，以及環境條件的改善和生活水平的提高，抗生素的早期和廣泛使用，APIGN的流行病學特點發生的很大的變化。
臨床表現及診斷
兒童APSGN發病的中位年齡為6-8歲；2歲以下罕見。但也有學者報導了一例14個月大的嬰兒患病，說明APSGN可發生於任何年齡。嬰幼兒發病率低的原因是由於鏈球菌性咽炎的發生率低及免疫系統發育不完善導致免疫複合物形成率低有關。男性發病率是女性的2倍，其原因尚不清楚。
典型的APSGN表現為急性腎炎綜合徵，即起病急、肉眼血尿、水腫和高血壓。病程分為三個階段：潛伏期、急性期及恢復期。圖1.1顯示了病程的一般變化。潛伏期一般為3-33天，平均7-14天。大部分患者的前驅感染為呼吸道（常為咽炎）或皮膚感染。然而，亞臨床病例亦存在，很多患者通過家庭成員或接觸者的感染而確定。研究指出，20%的APSGN患者無症狀家庭成員亦存在APSGN。急性期臨床症狀的發生率常因地域及病例入選標準的不同而存在一定的差異。
除一些少見的不典型病例外，幾乎所有患者均出現血尿，其中25-60%的患者出現茶色或洗肉水樣的肉眼血尿。尿沉渣檢查顯示多形型紅細胞及白細胞可確定急性腎炎的存在；紅細胞管型及白細胞管型均較為常見。病程的早期，尿液白細胞可能比紅細胞更占優勢。蛋白尿亦較常見，但腎病綜合徵的發生率較低，文獻報導其發生率一般僅為2-10%，罕見高達34.6%。低蛋白血症十分常見，在一項大型研究中，血清白蛋白<30g/L的患者達46%，低於25g/L的患者為15%。
水腫由水鈉瀦留導致，常出現於顏面部等組織疏鬆處，嚴重者可出現雙側或單側的肺水腫，而這些患者常以呼吸困難、呼吸道水腫、呼吸窘迫為首發症狀而被誤診為肺炎、心衰等，從而延誤診斷及治療，部分患者進展為呼吸衰竭。
80-90%的患者均存在不同程度的高血壓，考慮與水鈉瀦留、容量負荷過重有關。研究證實，舒張壓與液體瀦留程度（通過利尿前後體重的變化來評估）呈正比關係。高血壓的腦部併發症包括頭痛、癲癇、精神狀態改變及視力改變，發生於30-35%的兒童患者。最近的一項研究發現，APSGN患者血清N末端前腦利鈉肽BNP（NT-proBNP）水平高於正常對照組，而存在左心功能不全的APSGN患者的血NT-proBNP顯著高於其他APSGN患者，利尿治療後血NT-proBNP恢復正常。因此NT- proBNP可作為評估APSGN患者容量及心功能的一項指標。
高血壓常在1-2周內恢復，罕見需要長期治療的患者。最近有學者套用血管損傷標誌物主動脈脈波速率(PWV)進行研究，發現所有APSGN兒童患者均出現高血壓、臂踝脈搏波速率（baPWV）升高，但大部分患者可迅速恢復正常，而未恢復正常的患者推測其既往已存在腎臟疾患。
急性期常出現腎小球濾過率（GFR）下降。60-65%的患者出現尿素氮（BUN）升高。內生肌酐清除率（Ccr）<90ml/min/1.73 m2的發生率為20%。與其他腎小球腎炎一致，類似於腎前性氮質血症，鈉排泄分數均小於1%。腎素水平（血漿腎素活性）出現下降，與液體瀦留有關。
眼色素層炎是外源性或內源性抗原導致的免疫性炎症。目前為止，已有20例鏈球菌感染後眼色素層炎的報導，常發生於鏈球菌的系統性感染，但均無合併感染後腎炎。最近有學者報導了首例APSGN合併眼色素層炎的兒童患者。因此也應引起臨床醫生的注意。
APSGN常用的血清學標誌物為ASO和C3。APSGN時C3的急性下降及起病後6周內恢復正常常作為未活檢患者的診斷指標。APSGN患者C3的下降要早於血尿的出現。
APSGN的不典型表現包括亞臨床表現的病例和那些表現為急性起病，伴高血壓及水腫但尿檢正常的患者。很多病例報導患者出現極端表現，常為高血壓危象，但是無尿檢異常。由於部分患者尿檢可在短時間內恢復，因此連續的尿檢檢查可能有助於急性腎炎的診斷。另外一種不典型表現為合併了典型的過敏性紫癜皮疹，這些患者APSGN的診斷依賴於腎活檢。
恢復期常發生在出現利尿反應（不管是自發的利尿或經藥物利尿）後，液體消退、血壓正常及蛋白尿和肉眼血尿消失時。大部分研究發現蛋白尿的消失要早於血尿的消失，除了Travis等的研究結果是相反的。在恢復期，大部分患者C3水平恢復正常，但持續低補體血症並不能完全排除APSGN的可能性。APSGN可發生於之前已經診斷為IgAN（經活檢）的患者。由於IgAN是最常見的腎小球腎炎且常未經診斷，其與APSGN的關係更像是兩種疾病同時發生於一個人。
APSGN的復發較為罕見，僅見少數病例報導。早年的報導顯示大部分患者是膿皮病相關的，然而2000年後報導的2例均是咽炎相關的APSGN。最近的研究報的的2例復發的APSGN，均未明確感染。
病理表現
一般來說，APSGN並不是腎活檢的指征，但在臨床表現不典型或因腎臟受累嚴重而需要排除新月體性腎炎時常行腎活檢。這些不典型表現如補體正常、無ASO或鏈球菌酶滴度升高等可證明近期鏈球菌感染及腎功能不全，尤其是GFR持續<30超過1周。
以往學者推薦一些疑診APSGN但C3持續降低超過8周的患者進行腎活檢以排除膜增生性腎小球腎炎（MPGN）。一項研究發現20例患者中5例患者儘管有典型的臨床症狀改善包括蛋白尿和腎功能的恢復，但C3在8周后仍未恢復。這5例患者中3例接受了腎活檢，仍表現為典型的APSGN。因此，持續性低補體血症伴有臨床症狀的改善並不能排除APSGN的診斷，因此針對這部分患者可推遲腎活檢。隨後的研究亦支持了這個觀點。
典型的腎活檢光鏡表現為瀰漫內皮和系膜細胞增生及腎小球炎細胞浸潤。這種毛細血管內增生可導致毛細血管袢腔的堵塞，導致腎功能不全。Chung和Kim套用細胞增殖標誌物Ki-67發現，這些細胞增殖是由於炎症細胞的浸潤。大部分APSGN患者少見或無腎小管、間質及血管病變。在較嚴重病例，可形成上皮性新月體，但新月體累及腎小球>50%者較少見，後者可表現為急進性腎炎。
典型的免疫螢光類型見於急性期的腎活檢，表現為IgG和C3在血管袢及系膜區的瀰漫顆粒性沉積。然而即使是在病程早期行腎活檢仍有約30%的APSGN僅有C3而無IgG的沉積。Sorger等用“星空型”來描述典型的免疫螢光類型，“花環型”來描述嚴重的並且連續的毛細血管袢沉積而無系膜區沉積。這種“花環型”與更多且更大的上皮側駝峰及更高程度的蛋白尿有關。然而，這種與嚴重蛋白尿間的關係在最初報導後20年間的研究中並沒有被證實。
電鏡下的標誌性病變為上皮側駝峰，後者第一次由Kinnelstiel在1962年發現。然而，電子緻密物也可能發生於內皮下及膜內，並且這種沉積並不能排除APSGN。
治療
一般來說，APIGN可未經特殊抗感染治療而自愈，因此治療上以支持及處理高血壓為主。目前限鹽和袢利尿劑是治療液體瀦留和高血壓的一線藥物。儘管有ACEI治療成功的報導，但由於ACEI具有降低GFR和導致高血鉀的潛在風險而一般不用於急性期的治療。對於高血壓危象的患者，連續注射抗高血壓藥物是首選的治療方法。如出現急性腎功能衰竭或出現利尿劑抵抗的嚴重水鈉瀦留及頑固性高鉀血症，則需要血液淨化治療。
關於迅速控制鏈球菌咽炎和膿皮病是否能阻止或減弱APSGN的發生及發展，有研究指出給APSGN流行區域群體苄星青黴素G治療可減少致腎炎菌株感染，而因此降低APSGN的發病率。據估計在流行期，致腎炎A組鏈球菌感染後發生腎小球腎炎的風險為15%。通過套用抗生素早期控制咽炎相關的A組鏈球菌不僅可阻止致腎炎菌株在流行期的傳播，而且可阻止腎小球腎炎的發生。1985年鏈球菌感染流行期間給US軍隊學員套用苄星青黴素G降低了A組鏈球菌感染的爆發和APSGN的發生率，在1985年後僅1項關於APSGN的報導。其他報導也有苄星青黴素G在阻止鏈球菌感染的爆發及APSGN的發生上有效。然而，抗生素的治療對於APSGN來說並不是必須的，因為其可自愈，且復發罕見。
繼發於一些感染如金黃色葡萄球菌、布魯氏菌的腎炎在感染控制的情況下仍可持續進展，腎小球炎症呈瀑布式級聯放大，因而激素和細胞毒藥物可能有一定的作用。然而，並沒有隨機對照研究證實這些藥物的作用是否有效。
免疫抑制劑亦常套用於急進性腎炎或腎活檢見新月體形成時，然而，後者套用免疫抑制劑是否有效尚存在爭論。Roy等報導了10例接受免疫抑制治療（強的松、硫唑嘌呤、CTX、潘生丁和抗凝）的患者，與對照組相比並無顯著優勢。最近，Wong等報導27例患者因複雜的臨床表現及免疫抑制劑治療無效的患者接受腎活檢，其中11例患者新月體比例>50%。
遠期預後
APSGN的長期預後尚有爭論。有學者統計了2000年以前文獻報導的隨訪5-18年的APSGN患者，發現存在任何一項檢查異常者高達17.4%（174/998），其中蛋白尿的發生率為13.8%（137/997），高血壓的發生率為13.8%（137/998），腎功能不全的發生率較低，僅為1.3%（14/1032）。但不同的報導存在病例選擇、隨訪時間以及失隨訪率的不同，因此只能作為粗略的估計。在2000年以後，White等回顧性分析了兩次流行性APSGN的患兒，隨訪13年以上蛋白尿及鏡下血尿的發生率分別為13%和21%，明顯高於對照組無症狀尿檢異常者的4%和7%，因此兒童時期患APSGN是成人患慢性腎臟病的高危因素。隨後另一項研究顯示了較差的隨訪結果，隨訪5年後蛋白尿的發生率為8%，高血壓及腎功能不全的發生率高達30%及8%。分析這組患者的特點，一是感染源不是A組β溶血性鏈球菌，而是獸疫鏈球菌；二是這組患者以成人為主，這兩點可能導致了隨訪結果的差異。
APSGN的預後受臨床及病理表現的影響。儘管嚴重的毛細血管內增生似乎與起病初腎功能不全程度相關，然而並不影響ESRD的發生率。免疫螢光為“花環型”可伴隨嚴重的蛋白尿，提示預後差。大量研究表明，新月體性腎炎和“花環型”免疫螢光類型者預後較其他類型差。腎病綜合徵及腎功能不全亦提示預後不良。在Vogl等的研究中，98例成人APSGN，其中21.5%的患者有腎病範圍蛋白尿，隨訪過程中16%出現CRF。相反地，Wong等的報導中，66%的兒童APSGN具有腎病綜合徵且8/27是新月體性腎炎，但在隨訪4-6年後，僅2例進展為ESRD，3/12出現持續性蛋白尿。因此，成人患者的預後較兒童患者差。
腎病範圍蛋白尿及花環型免疫螢光者提示預後不良，但對於這些患者是否進行干預治療仍有爭論。有學者報導了一例女性患兒，臨床表現為腎病綜合徵、急性腎功能不全，病理見細胞性新月體，免疫螢光呈花環型，經甲強龍衝擊治療及血漿置換後腎功能恢復正常。此外也不乏成人新月體性及腎病綜合徵APSGN，接受甲強龍衝擊治療的報導。因此目前認為，當存在預後不良的危險因素如腎病範圍蛋白尿、細胞性新月體、腎功能不全等，應接受免疫抑制治療以阻止病情的進展。但免疫抑制治療對長期預後的影響尚有待進一步的隨機對照的研究證實。
有研究指出，鏈球菌感染後新月體性腎炎的預後可能較其他新月體性腎炎好。50例伴新月體形成的患者中5例為APSGN且GFR正常，而42例其他原因新月體形成的患者中23例進展至ESRD。然而，也有學者質疑這個觀點，他們認為鏈球菌感染後新月體性腎炎與其他新月體腎炎的預後同樣很差。
此外，目前普遍接受的是流行性APSGN的預後較散發性為佳。這可能是由於散發性患者常因出現症狀而就診，常在醫院被診斷，而流行性病例的疑診可導致大量輕型病例的發現。另外的原因可能是鏈球菌菌株和侵入方式的差別。Drachman等發現，膿皮病APSGN比咽炎APSGN預後好，並且M55菌株感染的腎炎預後良好。而Roy等發現膿皮病相關的APSGN比咽炎相關的病理改變重，但是緩解率無差別。感染的細菌種類亦可影響預後。葡萄球菌感染的患者預後較APSGN差。Srisawat等比較了鏈球菌及非鏈球菌感染後APIGN，發現兩者的完全緩解率分別為87.5%和53.6%，ESRD發生率分別為0和14%，鏈球菌感染患者的預後遠較非鏈球菌感染好。
其他因素如年齡、酗酒史及基礎疾病包括糖尿病和心血管疾病、肝病等均可影響預後。據報導，年齡>60歲的散發性APSGN患者的預後最差，可能是因為更容易形成新月體，僅約1/4的患者獲完全緩解。在西方國家，12~57%的患者存在酗酒史，酗酒是影響預後的重要因素。Keller等報導，17例酗酒的APIGN患者中9例出現慢性腎功能不全，而非酗酒的患者中無1例出現慢性腎功能不全。近年來，糖尿病逐漸成為影響APIGN預後的重要因素。約12~25%的APIGN患者同時合併糖尿病,18.2%合併糖尿病腎病的患者出現持續性腎功能損害，其中81.8%進展為ESRD。需要注意的是，金黃色葡萄球菌是主要的病原體，並常導致IgA的沉積及巨大駝峰形成。
發病機制
von Pirquet最早提出，APSGN的發病是由於抗原-抗體反應形成免疫複合物導致，此後的100年人們致力於APSGN的發病機制的研究，但目前APSGN的發病機制仍不十分清楚。這是由於人類是A組鏈球菌唯一的宿主和攜帶者，因此製備適當的動物模型較為困難。較為公認的說法為：（1）抗原-抗體免疫複合物沉積於腎小球並激活補體；（2）鏈球菌片段與腎臟結構之間的分子模擬機制；（3）正常的腎臟結構的改變引發的自身免疫反應；（4）鏈球菌相關的腎小球纖溶酶活性。
免疫複合物
APIGN的基本發病機制是免疫複合物在腎小球的沉積，這種沉積類似於兔子急性血清病模型。然而，細胞免疫，尤其是遲髮型超敏反應導致的巨噬細胞浸潤，不能完全排除在外。此外，細胞免疫與天然免疫及體液免疫的相互作用，在胞內病毒和寄生蟲感染引起的腎小球腎炎中起著重要作用。
67%的APSGN患者可通過C1q結合測定方法檢測到血清循環免疫複合物水平。然而，循環免疫複合物在無併發症的A組鏈球菌感染患者中同樣出現，並且循環免疫複合物水平與APSGN的臨床表現並不相關。Nordstrand等發現C3的沉積要比IgG早,說明旁路途徑激活了補體,或者是經典途徑的非免疫性活化及凝集素途徑。因此，免疫成分沉積的順序不支持預先形成的免疫複合物在腎小球的沉積，後者是經典補體激活途徑所必須的。
補體活化
血清補體檢查及腎小球免疫螢光沉積類型說明旁路途徑的C3活化在APSGN中占優勢。典型的免疫沉積為IgG、C3、備解素和C5。這些沉積均不包含經典途徑的成分C1q和C4。C5b-9（膜攻擊複合物）及其調節蛋白（S蛋白），代表著補體活化的最終產物，定位於C3的分布區域，說明補體是在原位活化而不是在循環中即沉積之前活化的。研究發現血清備解素、C5、C6和MAC（C5b-9）水平的下降與持續的低血清C3相符合。在APSGN整個病程中，血清旁路途徑調節蛋白如H和I因子保持正常水平。
但是一些患者可能存在經典途徑的活化，其證據是起病後前2周內有一過性的血清C1q、C2和/或C4水平的下降和循環C1-抑制因子-C1r-C1s複合物或C4d片段的出現。這些發現說明了經典途徑的活化，反應了急性期循環免疫複合物的形成，而有別於腎小球免疫沉積。最近的研究顯示，一些APSGN患者存在凝集素途徑活化的證據及MBL的沉積。
具有典型光鏡、免疫螢光及電鏡病理表現的APSGN可能發生在無補體活化即無低C3血症證據的病人。一項研究顯示10%的兒童APSGN的C3水平在起病時正常。針對這些補體水平正常的APSGN的診斷依賴於典型的病理表現。低補體血症與正常補體患者可由是否存在腎小球B因子沉積進行區別。這些發現以及旁路途徑調節蛋白H因子的缺失，表明C3bBb轉化酶在腎小球沉積，持續的補體活化可能是在原位進行而不是在系統中。
