張致平，1930年5月15日生於遼寧省瀋陽市，藥物化學與微生物藥學家。率領研究組完成了中國第一個全新抗生素創新黴素的結構測定與全合成，對環絲氨酸、青黴素、灰黃黴素、創新黴素、氧青黴烷、碳青黴烯等類抗生素進行了結構修飾與構效關係研究，並在國內率先開展了喹諾酮類新抗菌藥的研究。發現了對青黴素耐藥性金黃色葡萄球菌有作用的新青黴素N-1和具有強殺傷癌細胞活性的苄棒絲氨酸，先後將甲烯土黴素、克霉唑、吡哌酸、氟哌酸與環丙沙星等新抗菌藥推向工業生產與套用。發表學術論文百餘篇，曾獲全國科學大會獎、國家科技進步獎等部委省級以上科技成果獎14項次。
基本介紹
- 中文名：張致平
- 民族：漢族
- 出生地：1930年5月15日
- 職業：醫生
- 畢業院校：東北藥學院
- 主要成就：獲全國科學大會獎
獲國家科技進步獎
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人物經歷
1949年初，在 大革命浪潮中參加了中國人民解放軍。1954年畢業於東北藥學院，留校任藥物化學教研組助教，次年調入衛生部中央衛生研究院藥物學系生物化學室，師從李世諤教授進行與腫瘤發生可能相關的磷醯胺酶研究。
張致平
張致平1957年被選派赴前蘇聯留學，在當時的蘇聯醫學科學院藥理與化學治療研究所學習抗生素化學，1961年獲前蘇聯副博士學位（相當於歐美的博士學位）。回國後，分配到初建的中國醫學科學院抗生素研究所工作，曾先後任研究組長、化學室主任、副所長、所長等職。隨著現代生命科學的飛速進步與研究所科研工作的發展，1987年抗生素研究所被擴展成為醫藥生物技術研究所，並由張致平繼續擔任所長直到1993年末，1994年受聘為該所學術委員會主任委員。
新藥研究
完成了中國第一個全新抗生素創新黴素的結構測定與全合成。創新黴素是濟南遊動放線菌產生的全新抗生素，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等有較強活性，毒性低，口服治療大腸桿菌引起的敗血症、尿路感染、膽道感染以及嬰兒腹瀉的有效率為77.86%。創新黴素的主核由吲哚環並連雙氫噻喃環組成，在有機化學上為一新雜環體系，命名為吲噻喃。在雙氫噻喃環上存在2個不對稱碳，2個氫的配置又處於順式，合成難度較大。在探索中成功地向1，3-二乙醯吲哚的4位引入了硫乙酸乙酯基，經縮合構建出3，4-去氫創新黴素體系，經過選擇性的順式還原，完成了創新黴素的全合成。繼而闡明了立體化學，製備出4種立體異構體，並提出非活性異構體向活性體轉化和工業合成方法。為了解構效關係，探索新藥，開展了創新黴素結構修飾研究。創新黴素研究曾獲1978年全國科學大會獎，全合成論文發表後，引起國內外同行關注，隨後美國與日本學者亦對創新黴素進行了不少研究，美國匹茲堡大學曾特邀張致平教授赴美訪問。
抗生素的結構修飾是改善天然產物的性能和創製新藥的重要途徑之一。先後對環絲氨酸、青黴素、灰黃黴素、氧青黴烷、碳青黴烯等類抗生素進行了結構修飾研究。在20世紀50年代末設計合成出磺胺環絲氨酸，具有抗結核分支桿菌作用，毒性低於環絲氨酸，前蘇聯曾生產套用。60年代合成出9個系列新青黴素，從中篩選出新青黴素N-1對耐天然青黴素的金黃色葡萄菌的作用優於當時英國宣揚的甲氧西林，後因文化大革命中斷開發。在氧青黴烷類新抗生素G0069全合成與結構修飾研究中，發現具有強殺傷癌細胞作用的O-苄基棒絲氨酸，申請了專利並在國家自然科學基金資助下進行了研究，因出現較強的神經毒性，暫停開發，繼續深入開展構效關係，包括化學結構與毒性間關係的研究。
在國內率先開展喹諾酮類新抗菌藥合成與篩選研究，培養出一支強有力的研究隊伍。
成就
天然化合物的全合成研究
為了探索抗腫瘤、抗耐藥性細菌和抗病毒的藥物，積極選擇適當的天然化合物進行全合成研究，以期獲得可用的先導化合物。除創新黴素之外，還完成了將青黴素主核中的硫原子改變為氧的氧青黴烷衍生物、抗腫瘤抗生素G-0069的主體棒絲黴素、具有極強殺傷癌細胞作用的烯二炔類抗腫瘤抗生素C-1027發色團的開環化合物、核苷抗生素賽吲哚黴素中的賽吲哚霉糖等的全合成。為了探索抗人類免疫缺陷病毒（HⅣ）的藥物、還將天然化合物全合成的範圍擴展到微生物產物以外。鑒於有些中草藥成分有一定抗病毒作用，通過實驗探索，完成了金絲桃素與乙基金絲桃素和新黃芩苷與其衍生物全合成。發現金絲桃素與乙基金絲桃素都具有抑制人免疫缺陷病毒HⅣ逆轉錄酶活性。乙基金絲桃素為一新化合物，脂溶性較相應的甲基同系物大，抑制HⅣ逆轉錄酶的活性比天然的金絲桃素強。試驗表明：一些沒有脫去苄基保護基的新黃芩苷與其衍生物對HⅣ與成人白血病病毒均不顯活性。
重視學科發展，關心青年教育
張致平教授在國內外發表學術論文101篇，主編《微生物藥物學》（化學工業出版社，2003）、《微生物製藥》（化學工業出版社，2002），參加《中國醫學百科全書—藥物學與藥理學（黃亮主編）》抗生素部分章節、《化工百科全書（陳冠榮主編）》抗菌藥部分章節和《科技進步與學科發展（周光召主編）》抗生素科學進展部分的撰寫。
張致平教授學識淵博，造詣較深，能經常密切注視國內外新藥研究與醫藥生物技術發展動態，常應邀撰寫有關抗生素與抗菌藥物研究進展方面的綜述，讀者面廣，頗受歡迎。
學術活動
張致平教授還積極參加社會學術活動。曾應聘為國家科委生物科技發展中心專家工作委員會專家、衛生部藥學專家諮詢委員會副主任委員、第二、三、四屆衛生部藥品審評審員會委員、第四、五、六屆中華人民共和國藥典委員會委員、衛生部繼續教育委員會委員、中華醫學科技獎和中華醫學青年獎評審委員會委員、中國藥學會常務理事，中國藥學會抗生素專業委員會主任委員、北京藥學會常務理事，《中國藥物大詞典》編輯委員會委員、《中國抗生素雜誌》副主編、《中國新藥雜誌》編輯委員會常務編委、《中國抗感染化療雜誌》第一屆編輯委員會委員、《首都醫藥》編輯委員會委員。
抗菌藥物研究
碳青黴烯類抗生素
頭孢菌素類抗生素
頭孢菌素類抗生素已由第一代發展到第四代，近年來無新品種問市，上世紀完成臨床評價的頭孢麗定（cefclidin）與頭孢露南（ceflurenam）至今未見上市報導。當前致力於研究開發抗MRSA活性與對超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）穩定性有所增強的頭孢菌素。進入臨床試驗的有：①頭孢比普（ceftabiprole，BAL9141）具有較強的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前藥頭孢比普酯（ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141）在體內迅速分解出頭孢比普而發揮作用。②BMS-247243對MRSA的MIC90為4 μg/mL，且對ESBLs穩定。③CAB-175(CB 181963)[8]與S-3578[11]抗MRSA活性與萬古黴素相似，NB-2001與TAK-599(PPI-0903，T-91825）活性比萬古黴素強。④試驗中的還有RWJ-54428(MC-02479）與RWJ-442831等。
β-內醯胺酶抑制劑
上世紀臨床套用的β-內醯胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦與他唑巴坦3種。此間曾發現多種新抑制劑，但大都未見進一步研究報導。當前進入Ⅰ期臨床試驗的有氧青黴烯類化合物AM-112，為一廣譜β-內醯胺酶抑制劑，對C組β-內醯胺酶的抑制作用比已有的品種強，抑制A、C與D組β-內醯胺酶的IC50分別為0.16、2與2 μg/mL
大環內酯類抗生素
大環內酯類抗生素已由第一代發展到第三代。①近年上市的泰利黴素(telithromycin）為第一個臨床套用的酮內酯（ketolide），屬第三代大環內酯類抗生素。②開發中的賽黴素(cethromycin，ABT-773）性能與泰利黴素相似。③酮內酯A-217213抗肺炎鏈球菌包括耐大環內酯的菌株活性比泰利黴素強，對金黃色葡萄球菌亦有較強活性。④6,11-雙環酮內酯EDP-420 (EP-13420，S-13420）對大環內酯耐藥的鏈球菌、葡萄球菌作用強，對其他呼吸道病原菌、消化鏈球菌等厭氧菌、鳥型分枝桿菌、結核分枝桿菌亦有較好作用，藥物動力學性質優於泰利黴素，肺組織濃度高，正在進行Ⅱ期臨床試驗。⑤研究中的酮內酯還有HMR-3647，TE-810與TEA-0769等。⑥將泰利黴素的雜環取代基側鏈引入十六元大環內酯泰樂黴素（tylocin）的4'-位，得到的衍生物對耐紅黴素的肺炎鏈球菌有較強活性（MIC 0.5 μg/mL）。⑦放線菌Dactylosporangium aurantiacum產生的十八元大環內酯OPT-80(PAR 101，tiacumicin B）抗菌譜窄，主要抗革蘭陽性菌，特別對艱難梭菌有很強作用，目前作為專治艱難梭菌腹瀉的藥物正在進行Ⅱ期臨床試驗。
著作
著作四環素類抗生素
該類抗生素耐藥性發展嚴重，30餘年來研究幾無進展，邁入本世紀後在結構修飾中有兩大發現：
⑴甘氨環素（glycylcycline）類化合物 對起源於核糖體保護與外排機制的耐藥菌都有作用，其中替吉環素（tigecycline，叔丁基甘氨醯氨基米諾環素，GRA-936）對臨床分離的重要致病菌（包括耐四環素、糖肽與氟喹諾酮類的革蘭陽性菌）有廣泛活性，對MRSA、PRSP與耐萬古黴素腸球菌（VRE）的MIC90分別為0.5、0.03與0.12 μg/mL，優於萬古黴素、合殺菌素（synercid）與利奈唑酮（linezolid）。在低濃度（≥0.12 μg/mL）下，即可抑制四環素的高度耐藥菌（MIC≤128 μg/mL）。口服300 mg，Cmax 2.8 μg/mL，AUC 17.9 μg·h-1·mL-1，t1/2長達36 h。靜注治療腹腔與皮膚軟組織等感染的有效率與細菌清除率均在90%左右，不良反應發生率約3%，主要為頭痛、發熱與消化道反應。
⑵氨甲環素（aminomethylcycline）類化合物 是在四環素的9位上連有氨甲基的
四環素，BAY 73-6944(PTK 0796）抗菌譜廣。
喹諾酮類抗菌藥
喹諾酮類抗菌藥已由第一代發展到第四代，抗菌譜陸續擴展，抗菌活性不斷加強。在新舊世紀之交，此類藥物研究出現兩大值得關注的動向。
⑴ 繼續研發第四代氟喹諾酮；⑵ 注意研究結構變幅更大的喹諾酮
主要抗MRSA等革蘭陽性耐藥菌的藥物
⑴ 糖肽類抗生素；⑵ 酯肽類抗生素；⑶ 鏈陽黴素類抗生素；⑷ 寡糖類抗生素；⑸ 惡唑酮類抗菌藥；⑹ 其他合成抗菌藥
抗結核藥物
⑴ 抗結核抗生素：報導新抗結核抗生素10種：阿齊斯黴素A，B (azicemicin A，B），卡普拉黴素A，B (caprazamycin A，B），美菌素（eulicin），扁枝衣黴素（everninomicin），薔薇菲林（roseoferin），硫內酯黴素（thiolactomycin），結核內酯黴素（tubelactomicin）與抗生素GE2270A。
⑵ 合成抗結核藥：①硝基咪唑並吡喃類化合物。②二芳基喹啉類化合物。③二胺類化合物。④被納入新結核藥物管線（New TB drug pipeline）研究開發的品種。
具有新作用機制的抗生素探索
微生物對作用機制相同的或化學結構相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發具有全新作用機制或全新結構的化合物是克服現有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論，採用新技術，建立新模型，進行高通量篩選，可獲得具有新作用機制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問題，需適當進行結構修飾，以期最佳化成新藥。
工作履歷
1954-1955年 留校任藥物化學教研組助教。
1956-1957年 任中央衛生研究院藥物學系生化室研究實習員。
1961-1980年 任中國醫學科學院抗菌素研究所助理研究員、副研究員。
1982-1983年 任中國醫學科學院抗菌素研究所化學室主任。
1984-1987年 任中國醫學科學院抗菌素研究所副所長、所長，研究員，研究生導師。
1988-1993年 任中國醫學科學院醫藥生物技術研究所所長，博士研究生導師，兼有機化學室主任。
1994- 受聘任醫藥生物技術研究所學術委員會主任委員。
主要論著
1 張致平，李世鄂.磷醯胺類化合物的製備.化學學報，1957，23 ⑵：99-104.
2 張致平，許先棟，顧慧兒，等.6-[（α，α-二苯乙醯氨基）—丙醯氨基]—青黴烷酸及其類似物的研究全國第三屆抗菌素學術會議論文集.第1冊.北京：科學出版社，1965：3
0-35.3 張致平，許先棟，黃龍珍，等.創新黴素的全合成.化學學報，1977，34⑵：133-142.
譯著
譯著4 郭霞凌，張致平.創新黴素立體異構體的拆分與無活性異構體向活性異構體轉化.中國抗生素雜誌，1985，10⑷：248-249.
5 郭霞凌，張致平.創新黴素新全合成路線的探索及其立體異構體的研究.藥學學報，1987，22⑼：671-678.
6 張致平.β內醯胺類抗生素.藥物學與藥理學（黃量主編）.上海：上海科技出版社，1988.
7 穆永祺，郭惠元，張致平.吡酮酸類抗菌藥物研究.Ⅶ.1-對氟苯基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-取代吡啶[2，3-c]噠嗪-3-羧酸的合成與抗菌活性.中國抗生素雜誌，1989，16⑵：94-97.
8 張軍良，蔣湘君，張致平.賽吲哚黴素糖部分的全合成.化學學報，1989，47⑸：400-403.
9 李卓榮，郭惠元，張致平.吡酮酸類抗菌藥物研究.Ⅸ.若干吡酮酸類化合物前藥的研究.藥學學報，1991，26⑵：111-116.
10 王海山，張致平.2，3-二氯-5-取代-5，8-二氫-8-氧-吡啶並[2，3-b]吡嗪-7-羧酸乙酯的合成.有機化學，1996，16⑶：261-266.
11 張致平主編.微生物藥物學（研究生教材）.北京：中國醫學科學院中國協和醫科大學研究生院，1996.2002年由化學工業出版社增訂再版.
12 趙晶，張致平，陳鴻珊，等.黃芩甙衍生物的合成及抗免疫缺陷病毒活性研究.藥學學報，1998，33⑴：22-27.
13 張致平.抗生素科學進展.科技進步與科學發展（周光召主編）.北京：中國科學技術出版社，1998：779-782
14 張致平.中國新抗生素研究的進展.中國抗生素雜誌，1998，23 ⑵：81-91.
評價
張致平教授勤奮鑽研，認真工作，嚴於律己，坦誠待人，治學嚴謹，學風正派，重視青年教育，關心德智全面發展。能注意掌握科技動向，及時發現課題，部署任務，組織攻關，並把年輕科技人員推向前沿，積極引導，熱情幫助，嚴格要求，使他們發揮聰明才智，作出成績。如此不斷地培養出一批批的優秀科技人員，在所內組建起一支強有力的有機化學科研隊伍。張致平教授主持編寫《微生物藥物學》等教材，直接參加教學工作，先後培養出博士與碩士研究生20餘名，其中大部分已成為科研、教學、生產與經營的科技骨幹，有的還擔任了領導職務。1988年被評為中國醫學科學院、中國協和醫科大學教書育人先進工作者。
