基於包膜蛋白gp41的HIV免疫原設計

《基於包膜蛋白gp41的HIV免疫原設計》是依託南開大學，由劉新奇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於包膜蛋白gp41的HIV免疫原設計
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉新奇
• 依託單位：南開大學

中文摘要

由於愛滋病病毒（HIV）的高突變率和免疫逃逸等特徵，疫苗是對付愛滋病的最有效手段。目前仍然沒有成功的愛滋病疫苗，根本原因是目前所用的免疫原在體內不能誘導出高效廣譜的中和抗體，這需要我們有更有效的免疫原設計。馬傳貧病毒（EIAV）與HIV同屬慢病毒屬，有相似的基因組結構和生活周期。我們已有的數據顯示在EIAV疫苗株中，gp45（相當於HIV gp41）異於野生株的關鍵位點定向突變可影響包膜蛋白的穩定性和病毒的侵染能力，但具體的EIAV gp45疫苗化機制還需要進一步闡明。本研究希望藉助於EIAV疫苗研製成功的經驗，針對HIV的包膜蛋白gp41,藉助於結構、生化和病毒侵染等技術，仔細地比較EIAV野生株和疫苗株gp45的異同點，尋找其疫苗化基礎，並將發現移植到HIV上進行驗證，力求找到基於HIV gp41的免疫原設計方法，為目前停滯不前的愛滋病疫苗研製提供新的思路。

結題摘要

目前針對愛滋病的主要問題就是我們沒有很好的HIV疫苗，這與我們對HIV的疫苗化機制理解不夠有關。我們通過對已經獲得疫苗的EIAV進行深入比較研究，設計多個關聯突變體，研究慢病毒屬多種病毒的gp41/gp45蛋白的結構、穩定性和它們對病毒侵染能力的影響，了解EIAV的疫苗化機制和套用於HIV疫苗研製的手段，從而能夠設計有效誘導產生高效廣譜抗體的免疫原，並加深我們對這些病毒致病機制的理解。目前已經解析HIV gp41，EIAV gp45，HIV gp120/CD4 complex等多個蛋白結構，並通過結構的分析，為免疫原的改造提出了方案。對EIAV gp45野生株和疫苗株的晶體結構比較發現，一個在HR1 heptad repeat區d位置從疏水到極性胺基酸的突變與EIAV的疫苗化緊密相關。我們證明這種突變提高了病毒對溫度的敏感性。我們將類似的突變在HIV上進行了驗證，據此提出了在HR1區進行突變來嘗試HIV疫苗株研發的設計思路。對HIV CRF07 gp120進行了大量的構建、表達、以及去糖化處理，得到了HIV CRF07 gp120/CD4複合物的晶體，據此發現了一個新的受體結合表面。獲得高穩定性gp140三體免疫原，與原有的gp140三體相比，均一性更好，抗原反應性更高，且針對目前中國流行株，非常適合作為免疫原用於愛滋病亞單位疫苗或多價聯合疫苗的研發。這些研究成果對我們目前抗愛滋病疫苗的研發具有重要意義。