基本信息,藥理毒理,藥理作用,毒理研究,藥代動力學,主要適用範圍,用法和用量,不良反應,注意事項,孕婦用藥,兒童用藥,老年患者用藥,藥物相互作用,臨床療效,藥物過量,資料與方法,結果,討論,其他信息,
基本信息 【藥品名稱】
商 品 名:名正
英 文 名:Adefovir Dipivoxil Capsules
漢語拼音:A, defuweizhi jiaonang
本品主要成份為阿德福韋酯,其化學名為:9-[-2-[二(特戊醯氧基)甲氧]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。
分 子 式:C20H32N5O8P
分 子 量:501.48
【性狀】
本品為硬膠囊,內容物為白色或類白色顆粒或粉末。
【適應症】
本品適用於治療
B型肝炎病毒 活動複製證據,並伴有血清胺基酸轉移酶(ATL或AST)持續升高,
藥理毒理 藥理作用 【作用機制】
阿德福韋 是一種
單磷酸腺苷 的無環核苷類似物,在細胞激酶的作用下被
磷酸化 為有活性的代謝產物即阿德福韋二
磷酸鹽 。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV
DNA多聚酶 (逆轉錄酶);一是與自然底物
脫氧腺苷三磷酸 競爭,二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)是0.1μM,但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱,Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
【
抗病毒 活性】:在轉染HBV的人肝瘤細胞系中,阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度(
IC50 )為0.2~2.5μM。【
耐藥性 】:對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析(96~144周),確定了rtN236T和rtA181V變異與
阿德福韋 耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4~14倍,產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5~3倍,產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0~48周為0%(0/629),49~96周為2%(6/293),97~144周為1.8%(3/163),3年的累計發生率為3.9%。
名正說明書 【
交叉耐藥性 】:在HBV
DNA多聚酶 基因上含對
拉米夫定 耐藥相關突變(rtL_180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M + rtM204V,rtV173L)的重組HBV變異株,在體外對
阿德福韋 敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中,阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10
拷貝數 /毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,與
B型肝炎免疫球蛋白 耐藥相關)的HBV變異株,在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示,表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究 【致癌性】:小鼠和
大鼠 經口給予阿德福韋酯,劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時,未見
致癌作用 。
藥代動力學 文獻報導:健康志願者與
慢性B肝 病人服用阿德福韋酯的
藥代動力學 相似。單劑口服阿德福韋酯的
生物利用度 約為59%,服用0.58-4.00 h(中值=1.75 h)
阿德福韋 最大血藥濃度 (Cmax)為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0 ng·h/ mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除,末端
消除半衰期 為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或
血清蛋白 結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。
口服給藥 後,阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態,24 h從尿中回收
阿德福韋 45%。輕度腎損害(
肌酐 清除率 ≥50mL/min)對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人(肌酐清除率<50mL/min)或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔(見下表)。
名正說明書 計算的肌酐清除率(mL/min) 需進行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常劑量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的
藥代動力學 影響不大,不需調整劑量。
主要適用範圍 名正
阿德福韋酯膠囊 的臨床用藥指征是:主要對B肝病毒複製活躍,組織學明顯活動,ALT、AST持續升高的慢性B肝患者均可選用。
對拉米夫定或a-干擾素治療無效或需
序貫治療 的慢性B肝患者可以使用。對拉米夫定發生耐藥變異的慢性B肝患者可改用或加用阿德福韋酯膠囊治療。對於B肝後代償的
肝硬化 患者需要等待
肝移植 或肝移植後防止B肝病毒再感染時使用。
名正阿德福韋酯膠囊既可作為慢性B肝治療的一線單用藥,又可用於治療拉米夫定耐藥患者,不管是
肝功能 處在代償期或失代償期,阿德福韋酯片均有較顯著的效果。
另有資料認為,套用阿德福韋酯膠囊可延長
愛滋病 患者抗HBV的治療周期,為患者贏得接受抗HIV治療的時機,並能提高肝移植患者的
生存率 。
用法和用量 成人(18~65歲)
本品的推薦劑量為每日1次,每次10mg,飯前或飯後口服均可。
治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。
患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物,至少每6個月1次。
不良反應 國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。
阿德福韋酯禁止用於已證實對本品的任何組分過敏的病人。
注意事項 1.病人停止B肝治療會發生肝炎急性加重,包括停止使用阿德福韋酯。因此,停止B肝治療的病人應密切監測
肝功能 ,若必要,應重新進行抗B肝治療。
2.對於
腎功能 障礙或潛在腎功能障礙風險的病人,使用阿德福韋酯慢性治療會導致
腎毒性 。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。
3.使用阿德福韋酯治療前,應對所有病人進行
人類免疫缺陷病毒 (HIV)抗體檢查。使用抗B肝治療藥物,如阿德福韋酯,會對慢性B肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用,也許會出現
HIV 耐藥。
5.因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確,所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。
孕婦用藥 未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究,因此,應對嬰兒進行免疫,阻止嬰兒感染B肝病毒;目前尚不知道
阿德福韋 是否會分泌到人的
乳汁 ,
哺乳期婦女 使用本品應避免授乳。
兒童用藥 阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用於兒童和青少年。
老年患者用藥 阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。
藥物相互作用 阿德福韋酯在體內快速轉化為
阿德福韋 。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時(>4000倍),阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用:CYP1A2、
CYP2C9 、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑,阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和
腎小管 主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用,兩種藥物的
藥代動力學 特性都不改變。
10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重,因為兩種藥物競爭同一消除途徑,可能會引起
阿德福韋 或合用藥物的血清濃度升高。
臨床療效 在多項針對不同類型慢性B肝患者的隨機、
雙盲 或者開放性研究中,評估了名正阿德福韋酯單用或者其他治療藥物的臨床療效。研究中多採用名正阿德福韋酯10mg,每日1次給藥,最為合適,不良反應較少,療效顯著,如果劑量過多,30mg/日,帶來的療效並未進一步提高,但出現腎損害的危險卻增加了,故治療慢性B肝的推薦和批准劑量為10mg/次,1次/日。
藥物過量 每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥,應對
毒性反應 進行監測並進行必要的治療。
如果發生藥物過量,必須監測患者是否有中毒的證據,必要時採取標準的
支持療法 。
可以通過
血液透析 清除
阿德福韋 ,阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行
腹膜透析 清除阿德福韋的研究。
安絡化纖丸聯合名正治療肝硬化患者60例
廣東省深圳市寶安區慢性病防治院 傳染病科 劉臘香,鐘紅釗, 陳陽 醫師 所有HBV DNA陽性肝硬化患者均為2005年1月一2007年1月我院門診和住院部治療的肝硬化患者。60例患者中男4l例,女19例,年齡最大者68歲,最小者24歲,平均年齡48.5歲。隨機分為3組,每組20例,即阿德福韋酯組(ADV),安絡化纖丸組(ALHQ),阿德福韋酯+安絡化纖丸組(uNIT)。3組病例在性別、年齡、職業、文化程度、症狀、體徵及
肝功能 、肝纖4項、肝影像學檢查結果等方面比較,差異無顯著性意義,具有可比性。
治療方法
3組病例均在常規治療(
肝復康丸 6g/次,3次/d,療程3個月,武漢健民製藥廠生產)的基礎上分別採用3種不同的治療方法。ALHQ組:口服
安絡化纖丸 6g/次,2次/d,療程12個月 (北京森隆藥業有限公司提供);ADV組:口服阿德福韋酯1Omg/次,1次/d,療程12個月(江蘇正大天晴製藥廠生產);UNIT組:口服阿德福韋酯lOmg/次,1次/d,同時口服安絡化纖丸6g/次,2次/d,療程12個月。
結果
3組患者臨床症狀在治療1月後均有明顯改善,其中症狀消失者ADV組13例 (65%),ALHQ組l4例(70%),UNIT組19例(95% );3組相比,UNIT組明顯高於其他兩組(P<O.05)。在治療3個月後體徵開始改善,且隨時間的延長體徵改善越明顯,但三者之間差異無顯著性意義(P>0.05)。
治療結束後,ALHQ組顯效l0例(50%),有效5例(25%),無效5例(25%),總有效15例(75%);ADV組分別為12例(60%)、4例(20%)、4例(20%)、16例(80%);UNIT組分別為18例(90%)、2例(10%)、0、20例(100%)。組間比較,UNIT組顯效率明顯高於其他兩組;而ADV組與ALHQ組比較,差異無統計學意義。
討論
安絡化纖丸 是治療慢性B型肝炎早、中期
肝硬化 的有效中成藥,此藥具有疏通脈絡、降低門
脈壓 、防止出血和促進纖維降解吸收等作用。
阿德福韋酯與安絡化纖丸聯用,則可優勢互補,在顯著抑制HBV複製、控制
病毒血症 的同時能更有效地改善
肝功能 、緩解症狀,減輕肝纖維化程度,對肝纖維化的血清學指標尤其是HA有明顯的降低作用。
B型肝炎肝硬化的發病機制十分複雜,現代醫學研究表明,其發病機制主要為HBV在體內持續複製、抗原不斷表達和釋放,引起肝內持續的
炎症 活動,纖維組織不斷增生,
肝纖維化 程度逐漸加重,正常
肝細胞 逐漸減少,使肝儲備功能逐步下降,最終導致肝硬化。對HBV DNA陽性肝硬化的治療,
抗病毒治療 是關鍵,此時抗病毒治療雖不能完全逆轉肝臟的病理改變,但通過抑制病毒複製,可以阻斷或延緩疾病的進展,減少併發症的發生。若能同時聯合抗肝纖維化治療,則更有利於病情的控制、改善和恢復。干擾素治療HBV DNA陽性的B型肝炎患者雖然療效確切,但因其副反應重不宜用於
肝硬化 患者。核苷類似物副作用少、療效好,雖隨服藥時間的延長耐藥患者會逐步增加,且停藥後部分患者易復發或加重病情,但只要嚴格掌握適應症,跟蹤觀察,一旦有耐藥發生,及時調整或換用其他有效核苷類似物如
恩替卡韋 、替比夫定等,則可避免。
名正/干擾素α-2b有效治療慢性B型肝炎
黑龍江省雙鴨山市傳染病醫院 肝炎科主治醫師:陳玉霞
為評估名正、干擾素治療慢性B型肝炎的近期療效與安全性,陳玉霞等選取150例
慢性B型肝炎 患者,其中男90例,女60例,年齡2O~61歲,平均38歲,病史1~9年,平均3.5年,臨床診斷慢性B肝輕型96例,中型4例,重型12例。隨機分成干擾素α-2b組(A組)52例、名正組(B組)49例、普通保肝藥組(C組)49例。3組病例在年齡、性別、分型、病程等方面,經統計學分析,差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。
其中,A組給予干擾素α-2b(預充式水針劑),每支500萬IU(
北京凱因生物技術有限公司 生產)治療,第1個月500萬IU,1 次/d,
肌肉注射 ;第2~6個月改為隔日500萬IU;B組用名正,每片10mg(批號為20040801,由江蘇正大天晴製藥有限公司生產提供)治療,1~6個月均為10 mg,1次/d,口服。C組只用普通護肝藥物( 如
強力寧 、
護肝片 、
維生素B 、C等)。治療過程中觀察臨床症狀、體徵及
肝功能 的變化、
血常規 、腎功能等。B肝病毒血清學標誌(HBVM)、採用
酶聯免疫吸附試驗 (ELISA)、HBV DNA定性用
斑點雜交 法,試劑由上海醫科大學預防醫學研究所生產。
試驗結果詳細報導如下:
肝功能變化
3組治療後 ALT復常率分別為73.3%(22/30)、78.1%(50/64)、75%(42/56),三組間P>0.05;SB復常率分別為66.7%(2/3)、90%(18/20)、47.6%(10/21),干擾素組與普通保肝藥組、名正組與普通保肝藥組比較,P<0.01,其餘組間比較P<0.05;白球蛋白比例復常率分別為80%(12/15)、52.6%(10/19) 、45.5%(5/11),三組間比較P>0.05。
不良反應
A組在注射干擾素α-2b後1-4d內,均有發熱、
畏寒 反應,
體溫 在37.5℃~39.1℃,2周~6個月均有不同程度的
白細胞 降低,3組大部分患者感到乏力,全身不適,輕度
鼻塞 、頭暈等,7-15d後症狀自行消失,未發現過敏反應,腎功能未見異常。
名正、干擾素均具有抗病毒作用,經臨床實踐證明,這兩種藥物對HBeAg陰轉是較為有效的藥物,並對
HBV-DNA 陰轉有一定的作用。結果顯示,干擾素α-2b、名正
抗病毒治療 12周時,血清HBV-DNA陰轉率、ALT復常率、HBeAg 和
抗HBe 血清轉換 率等各項指標與普通保肝藥對照有顯著改善,這兩種藥物通過有效抑制病毒複製,改善
肝功能 ,進而延緩,控制疾病的進展。
阿德福韋酯治療慢性B型肝炎臨床療效分析
目的 為探討阿德福韋酯在臨床上用於
抗病毒 、保肝、抗
肝纖維化 的作用及不良反應。方法 所有患者均給予阿德福韋酯(名正)10mg,每天1次頓服,療程1年。觀察6個月後血清
肝功能 (ALT、AST)以及療程(12個月)結束後血清纖維化指標(HA、LN、CIV)和血清B肝病毒複製指標(
HBV-DNA 、HBeAg)的變化。結果 阿德福韋酯(名正)治療慢性B型肝炎HBV-DNA下降較快,轉陰比例較高,肝功能恢復和肝纖維化指標改善的效果都比較好。結論 口服阿德福韋酯(名正)方便,抗病毒作用可靠,並能改善肝功能,抗肝纖維化,無相關
抗藥性 ,
耐受性 和安全性良好,可作為臨床抗病毒的首選藥物。【關鍵字】 阿德福韋酯;抗病毒;保肝;抗
肝纖維化 本文套用阿德福韋酯治療慢性B型肝炎,觀察抗病毒、保肝、抗肝纖維化的作用及不良反應,效果較好,現報告如下。
中華傳染病雜誌 資料與方法 1.1 病例選擇 選擇我院門診
慢性B型肝炎 患者31例,診斷符合2000年
中華醫學會 西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1],並符合下列基本條件:HBsAg(+)、HBeAg(+)、
HBcAb (+)和
HBV-DNA (+),且持續半年以上,
血清總膽紅素 均正常,但血清ALT、AST均有不同程度的升高,且持續升高一個月以上。無合併甲、丙、戊型肝炎,無酒精性、藥物性、自身免疫性或代謝性肝病。其中男25例,女6例,年齡最小16 歲,最大68歲,平均年齡34歲。
1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯(名正)10mg,每天1次頓服,療程1年。用藥期間出現不良反應者,根據症狀輕重採取相應的對症治療或觀察。
1.3 觀察項目 觀察6個月後血清
肝功能 (ALT、AST)及12個月後血清纖維化指標(HA、LN、CIV)和血清B肝病毒複製指標(
HBV-DNA 、HBeAg)的變化。
結果 2.1 肝功能變化 見表1。表1 治療前後肝功能變化 (U/L,x±s)
2.2 HBV-DNA變化 治療6個月後100%(31/31)轉陰,12個月後為96%(30/31)。
2.3 免疫學標誌 31例有1例HBsAg轉陰。31例HBeAg陽性患者12個月後13例轉陰(41%)。
2.4 肝纖維化指標變化 見表2。表2 血清纖維化指標變化 註:P<0.01
2.5 不良反應 31例僅少數有頭暈、
口苦 、腹部不適、疲乏等,不影響治療,能自己緩解,未見過敏反應和腎功能損害。
討論 阿德福韋酯是新一代核苷類似物,是活性成分
阿德福韋 的前體藥物, 口服後在體內迅速轉化為阿德福韋,直接作用抑制
DNA多聚酶 和鏈終止作用來抑制HBV的複製。體內外試驗顯示, 阿德福韋可有效抑制HBV複製, 不僅對野生株有良好的抑制作用, 對YMDD變異株也有明顯抑制作用[2,3]。在
慢性B型肝炎 的治療中,抗病毒、抗纖維化是關鍵。本文結果顯示:阿德福韋酯治療慢性B型肝炎通過抑制HBV複製, 使其在恢復血清
肝功能 , 改善肝臟
炎症 活動, 延緩纖維化的進展方面取得了明顯療效。韋嘉等[4]研究對阿德福韋酯
不良事件 和安全性的分析顯示:阿德福韋酯片在患者的
耐受性 、不良事件的發生率與其他同類藥物相比,耐受性和安全性良好。總之,阿德福韋酯(名正)具有易吸收、純度高、質量穩定等三大優勢,口服10mg/d,使用方便,療效確切,有很好的安全性,可作為首選的一線抗病毒藥物。
【參考文獻】
2 Balker.Adefovir dipivoxil:focus on its usc in the treatment of chronic hepatitis B.Rev Gastroenterol Disord, 2008, 5:89.
3 Hadziyannis SJ, Papatheodonidis GV.Adefovir dipivoxil in the trcat-ment of chronic hepatitis B virus infection.Expert Rev Anti infect Ther, 2008, 2: 475.
4
韋嘉 ,張立伐,尚佳,等.
阿德福韋 酯片治療B型肝炎臨床觀察.中華傳染病雜誌,2009;25(5):289-293.
其他信息 【規格】10mg
名正阿德福韋酯膠囊 【貯藏】陰涼處(不超過20℃)、密封保存。
【包裝】
高密度聚乙烯 瓶裝。(1)14粒/瓶,(2)30粒/瓶。
【有效期】暫定24個月