動脈肝臟發育異常綜合徵

動脈肝臟發育異常綜合徵，別名動脈-肝發育不良綜合徵,膽汁淤積綜合徵,Alagille 綜合徵。

疾病別名

動脈-肝發育不良綜合徵,膽汁淤積綜合徵,Alagille 綜合徵

疾病代碼

ICD:Q44.7

疾病分類

兒科

疾病概述

動脈肝臟發育異常綜合徵即動脈-肝發育不良綜合徵(arteriohepatic dysplasia syndrome)又稱膽汁淤積綜合徵、Alagille 綜合徵。

呈現持續性黃疸，3 個月左右出現全身皮膚瘙癢，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內膽汁淤積徵象；特徵性外貌(前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下齶尖小、向前伸出)；脊柱畸形；生長發育延遲；智力發育遲滯；性腺功能低下。

疾病描述

動脈肝臟發育異常綜合徵即動脈-肝發育不良綜合徵(arteriohepatic dysplasia syndrome)又稱膽汁淤積綜合徵、Alagille 綜合徵。本病徵為遺傳性疾病，屬常染色體顯性遺傳，有家族發病傾向。

症狀體徵

生後開始即呈現持續性黃疸，3 個月左右出現全身皮膚瘙癢，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內膽汁淤積徵象；特徵性外貌(前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下齶尖小、向前伸出)；脊柱畸形；生長發育延遲；智力發育遲滯；性腺功能低下；心血管畸形：80%以上伴有先天性心血管異常，以周圍性肺動脈狹窄最常見。其餘為動脈導管關閉、房或室間隔缺損、法洛四聯症、永存動脈乾、主動脈縮窄、腎動脈、冠狀動脈和左鎖骨下動脈狹窄等。

疾病病因

本病徵屬常染色體顯性遺傳。

病理生理

1.膽汁排泌的生理 膽汁中含有膽酸，它可增加膽汁分泌，並促進結合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當膽酸進入十二指腸後，它可使脂肪乳化，並能與脂肪分解產物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經肝細胞代謝所產生，在細胞內與甘氨酸及牛磺酸結合後，被排至毛細膽管，進入腸道，協助脂肪吸收後，大部在迴腸末段被吸收，進入門脈及腸-肝循環，可被重新利用。肝細胞將膽固醇轉變為膽酸的反應，受血膽酸濃度調控，膽酸增高時，可抑制此反應，降低時則促進此反應。

2.病理生理及臨床特徵

(1)正常通過膽汁排泄的物質，被瀦留或反流至體內，使其血濃度升高，並產生相應的臨床表現。如高結合膽紅素血症，引起黃疸；高膽酸血症，可致皮膚瘙癢；高膽固醇血症，嚴重時可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X 均增高。對某些藥物、造影劑，如磺溴酞鈉(BSP)，131I 玫瑰紅等的排泄也發生障礙。

(2)腸道內膽汁減少或缺如、結合膽紅素減少時，引起糞色淡或呈灰白色；膽酸減少，導致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，患兒可發生脂肪瀉，營養不良，生長發育停滯及脂溶性維生素缺乏症。維生素A 缺乏可出現畢脫斑，皮膚、黏膜角化；D 缺乏引起佝僂病、手足搐搦症；E 缺乏可致神經肌肉退行性變、近端肌萎縮；K 缺乏可引起顱內、胃腸道等出血，血凝血酶原時間延長。

(3)原發疾病所致的肝細胞損傷及(或)膽管內膽汁淤滯，常可引起肝臟有局灶性壞死、肝細胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常，如ALT、AST、鹼性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進展，可發展為膽汁性肝硬化，最終引起門脈高壓症及(或)肝功能衰竭。但臨床多數病兒可順利恢復。

診斷檢查

診斷：根據慢性肝內膽汁淤積，周圍性肺動脈狹窄，特異性面容和蝴蝶形脊椎，心血管畸形等特徵可予以診斷。

實驗室檢查：

1.血象檢查 發生肝硬化的晚期患兒血細胞計數可顯示中性粒細胞減少、血小板減少。

2.血生化檢查 可有輕重不等的高結合膽紅素血症(34.2～256.5μmol/L)。血清鹼性磷酸酶、γ-谷氨酸轉酞酶及膽固醇顯著升高，轉氨酶可有增加，其他肝臟蛋白通常正常。可有輕度溶血，凝血時間延長，輕度酸中毒。

3.血液其他檢查 B型肝炎病毒感染檢查陰性，各種病原學檢查陰性。

其他輔助檢查：X 線片檢查和造影檢查均發現心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚應做腹部B 超、心電圖檢查。超聲心動圖可明確心血管畸形的類型和病變程度。

鑑別診斷

1.肝炎所致膽汁淤積 必須仔細區分肝內感染性膽汁淤積和遺傳性、代謝性原因(先天異常)，因為其臨床表現十分相似。應及時進行有關半乳糖血症、先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的檢查，因為可實行特殊的飲食療法。還應該考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纖維增生症和新生兒鐵貯存異常性疾病。當考慮Alagille 或Zellweger 綜合徵時，特殊的體格特點有助於診斷。除非膽管自發性穿孔，肝外性膽汁淤積患兒一般表現尚可；大便通常完全白色，肝臟增大且硬。早產兒、低於胎齡兒多考慮為嬰兒肝炎。

2.膽汁濃縮綜合徵 這種情況是由於一些溶血性疾病(Rh，ABO)的新生兒和一些接受全靜脈營養的嬰兒，其膽汁積聚在小膽管或中等大小的膽管中。同樣機制可引起膽總管的固有阻塞。在Rh 血型不合時的缺氧-再灌注損傷也可引起膽汁淤積。嚴重溶血時，膽汁淤積可以是完全性的，伴有白便。膽紅素水平可高達40mg/dl(684μmol/L)，主要呈直接反應。如果膽汁濃縮發生在肝外膽管，與膽管閉鎖的鑑別比較困難。可行利膽劑(考來烯胺、苯巴比妥、熊果酸脫氧膽酸)試驗治療。一旦大便顏色轉為正常或99mTc-DIDA 掃描見到膽汁排泄到十二指腸，則可確定肝外膽管是開放的。在大便顏色轉為正常期間，有時父母訴說在患兒糞便中發現小的膽汁色的栓子。儘管大多數病例需在2～6 個月時間內緩慢恢復，對於持續2 周以上的完全性膽汁淤積仍需要進行進一步的檢查(超聲、DIDA 掃描、肝活檢)，可能時行剖腹探查肝外膽管。必要時行膽總管沖洗以去除梗阻的濃縮膽汁物質。

當懷疑是特發性肝炎時(沒有感染的、代謝的和中毒的原因)，應證實膽管存在而不是肝外的“外科性”疾病。這方面DIDA 掃描和超音波檢查可能有助於診斷。有人在DIDA 掃描時用了腸線試驗，證明膽道無閉鎖。肝的活組織檢查所見常具有診斷意義，特別是對6～8 周以上的嬰兒。然而，活組織檢查可能對4周以下的嬰兒產生誤導。若沒能檢查出膽管樹的開放時、肝活組織檢查無診斷此病的典型所見時、或是持續性完全膽汁淤積(白便)者，提示需要有經驗的外科醫生做小型剖腹探查術及手術中的膽管造影術。偶爾顯示出小的但未閉合的肝外膽管樹(發育不全)，它很可能是膽汁流減少的結果，而非原因，不必再重建發育不全的膽管。

3.肝外膽管閉鎖 伴有多發性畸形者，早期肝大較輕，以後進行性增大，血鹼性磷酸酶、5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoprotein X，LP-X)增高顯著，雖兩者有少數重迭。B 超檢查時發現膽囊缺如或發育不良。如果膽囊存在，還要做膽管造影。在膽囊中有黃色膽汁，說明肝外膽管系統近端無閉鎖。放射線攝影術看到在十二指腸中的造影劑，就可以排除遠端肝外膽管有阻塞。

治療方案

考來烯胺(消膽胺)配合低脂飲食，多種脂溶維生素可減輕黃疸，並有助於黃色瘤的吸收和患兒的生長發育。周圍性肺動脈狹窄無須特殊治療，其他心血管畸形根據病情必要時手術治療。

併發症

生長發育延遲，智力發育遲滯；出現黃色瘤；性腺功能低下；常伴有先天性心血管異常。

預後及預防

預後：本病徵預後較好，黃疸可在數月或數年後消失，但有的成年後方消失，一般不發生肝細胞功能衰竭。

預防：本病徵屬常染色體顯性遺傳，預防措施應從孕前貫穿至產前：

婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。

孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。

一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內的安危；出生後是否存在後遺症，是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。所用產前診斷技術有：①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20 周為宜)；②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定；③超音波顯像(妊娠4 個月左右即可套用)；④X 線檢查(妊娠5 個月後)，對診斷胎兒骨骼畸形有利；⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70 天時)，預測胎兒性別，以幫助對X 連鎖遺傳病的診斷；⑥套用基因連鎖分析；⑦胎兒鏡檢查。

通過以上技術的套用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。

流行病學

本徵於1932 年首先由Sweet 報導，在一個家族中發現3 例肝外膽道閉鎖，其中2 例伴有先天性心血管異常。1956 年Alagille、1973 年Watson、1976年Greenword 又分別報告了此征。

特別提示

婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。