《伴侶蛋白信號網路調控肝臟蛋白合成的機理》是依託清華大學，由傅肅能擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：伴侶蛋白信號網路調控肝臟蛋白合成的機理
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：傅肅能
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
內質網是細胞內糖、脂、蛋白合成的最重要場所，也是調控細胞分泌與鈣離子穩態的重要細胞器。內質網穩態的破壞和內質網應激是聯繫肥胖與胰島素抵抗以及代謝綜合徵的一個重要的機理。肥胖情況下肝臟內質網表現出脂肪合成與分泌過多，蛋白合成被抑制，鈣儲存能力下降等一系列缺陷。為了探索肥胖條件下整體性恢復肝臟與內質網功能的途徑，本項目將一方面利用內質網多核糖體譜法測定並比較正常和肥胖小鼠蛋白合成調控的差異，另一方面通過純化連線細胞質和內質網的伴侶蛋白複合體的方式解析細胞調控質網蛋白合成的信號通道。最後我們將通過構建模式小鼠闡明內質網伴侶蛋白複合體介導的信號通路在調節肝臟蛋白合成，消除脂肪肝和治療代謝綜合徵方面的可能的機理和前景。
結題摘要
本項目圍繞肝臟內質網伴侶蛋白調控蛋白質合成調控這一主題，首先通過多核糖體譜法定量分析了衰老和肥胖調控肝臟蛋白質合成這一現象。在此基礎上我們對調控肝臟蛋白質合成的分子機制進行了篩查並建立細胞和小鼠模型進行分析。一方面，我們發現eIF2磷酸化可能是調控小鼠肝臟在肥胖和衰老過程中蛋白質合成下降的一個重要因素。我們構建了eIF2雜合子小鼠發現eIF2基因劑量的降低特異性的影響脂肪的堆積而肌肉組織則反而有增加，葡萄糖耐受也明顯增強。另一方面，我們發現肥胖小鼠模型中也存在顯著的內質網伴侶蛋白下調，比如Dnajb9的下降達一倍左右。因此，我們以Dnajb9為誘餌捕捉到了大量的結合蛋白，特別是mTORC2蛋白質複合體。我們的工作中發現Dnajb9能夠調控mTORC2蛋白的組裝並影響胰島素信號和蛋白質合成。在Dnajb9缺陷小鼠中發現肝臟蛋白質合成下調，脂肪堆積增加。我們由此初步判斷Dnajb9下調可能與肥胖脂肪肝的發生有關。通過Dnajb9的過表達，我們發現Dnajb9表達水平的升高確實能顯著改善胰島素信號和脂肪肝，進一步驗證了我們的想法。因此，本項目首次從蛋白質合成的角度研究了肥胖和脂肪肝發生的原因，並解析了eIF2a和內質網伴侶蛋白在通過調控蛋白質合成並影響胰島素信號和代謝性疾病發生的分子機理。
