《金屬伴侶蛋白在鉑類抗腫瘤藥物作用中的機理研究》是依託中國科學技術大學，由劉揚中擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：金屬伴侶蛋白在鉑類抗腫瘤藥物作用中的機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉揚中
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
順鉑等鉑類配合物已成功地套用於腫瘤的臨床治療，然而其毒副作用和耐藥性促使人們研究新型化療藥物。一些反式鉑類配合物表現出了良好的抗腫瘤活性，特別是對順鉑耐藥細胞的活性，表明它們具有不同的作用機理。鉑類藥物的作用靶點是DNA，然而，蛋白質可能對藥物的敏感性和細胞耐藥性有著關鍵的作用。.本課題將研究金屬伴侶蛋白Atox1與鉑類抗腫瘤藥物的作用機理，從藥物的轉運、DNA 複合物的形成等方面研究蛋白質對不同結構的鉑配合物的作用。通過核磁共振、質譜等方法，從蛋白質的反應動力學、金屬結合位點、產物的組成與結構等方面，研究Atox1與鉑藥物的作用及其對鉑與DNA 結合的影響，比較不同抗腫瘤活性的反式鉑類配合物在Atox1的反應中與順鉑的差異，探討配體性質和配位結構對反應過程的影響，從而揭示鉑配合物的藥物活性與蛋白質反應的關係，闡明金屬伴侶蛋白對鉑類藥物的作用機理，為新型金屬抗腫瘤藥物的設計提供理論依據。
結題摘要
順鉑是癌症治療的一線藥物，但毒副作用和耐藥性限制了它的套用，掌握作用機理是新藥設計的基礎。通常認為DNA是順鉑的作用靶點，但是進入細胞的順鉑僅有極少量能夠形成DNA交聯產物。近年來的研究顯示，蛋白質可能對順鉑的藥效和耐藥有著關鍵的作用，然而目前對於各種鉑配合物與不同蛋白質的反應掌握甚少。由於金屬離子的配位作用，金屬藥物可能對金屬蛋白具有選擇性。有研究表明，銅蛋白可能對順鉑的細胞攝取、外排具有重要的作用，並涉及到藥物的敏感性和細胞的耐藥性。 本課題針對銅伴侶蛋白Atox1等蛋白質與鉑類配合物的作用機理進行了詳細的研究，研究結果顯示： (1) 順鉑以及其它多種鉑配合物均可以結合在Atox1蛋白的銅結合位點，然而，反應動力學研究顯示，銅的配位卻顯著促進了順鉑與蛋白質的反應；(2) 比較不同鉑配合物的反應發現，在多種生物分子的競爭環境中，銅配位使Atox1對順鉑的競爭力提高、對反鉑的競爭力降低，這一現象表明，銅離子可以有效地影響金屬藥物在細胞內的反應；(3) Atox1結合順鉑的複合物可以其下游蛋白ATP7A作用，並將鉑轉移。這一結果表明，細胞內銅蛋白對銅的轉運過程可能同樣作用於順鉑；(4) 銅伴侶蛋白Cox17可以與順鉑的反應，並將藥物轉運至線粒體；動力學研究表明Cox17的反應具有較強的競爭性。進一步的研究發現，細胞內所具有的高濃度谷胱甘肽（GSH）是調節不同鉑類藥物的重要因素。GSH可以顯著提高三種抗癌藥物（包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）與Cox17蛋白質的反應活性，但是卻抑制了反鉑的反應活性。這一結果顯示，細胞內的生物小分子對鉑類藥物與蛋白質的反應、以及藥物在細胞內的分布具有重要的調控作用；(5) 發現蛋白質Sp1與反式噻唑鉑具有很高的反應活性，該鉑配合物可以破壞蛋白質與DNA的複合物，並阻礙蛋白質進入細胞核。 本課題詳細地研究了銅伴侶蛋白與不同鉑配合物的反應機制、探討了細胞記憶體在的生物分子和金屬離子對這些反應的影響，表明不同蛋白質在各類鉑藥物的作用機理中具有不同的貢獻。這一結果有助於理解蛋白質對於鉑類藥物的作用機理，對藥物設計提供了重要的依據。此外，我們根據機理的研究設計合成了順鉑的Pt(IV)前藥，通過引入新配體調節藥物的細胞回響以及DNA結合率，這一結果體現了機理研究在藥物設計中的重要作用。
