線粒體靶向性金屬抗癌藥物的分子設計和作用機理

《線粒體靶向性金屬抗癌藥物的分子設計和作用機理》是依託南京大學，由王曉勇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：線粒體靶向性金屬抗癌藥物的分子設計和作用機理
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王曉勇
• 依託單位：南京大學

項目摘要

癌症嚴重威脅人類健康，鉑類抗癌藥物耐藥性和毒性頻發，亟需研究新型藥物加以應對。線粒體是調控細胞存亡的重要細胞器，其代謝狀態決定細胞的功能和壽命。本項目擬設計一類線粒體靶向性銅-鉑配合物，將線粒體代謝、mtDNA和nDNA同時列為靶點，通過協同作用實現治療腫瘤的目的。配合物中銅、鉑配位中心都能損傷DNA，前者主要是氧化切割mtDNA，後者主要與nDNA發生交聯，兩種作用都能阻斷DNA轉錄。配合物對DNA的多重損傷難以被細胞修復，從而可克服鉑類藥物的耐藥性。銅(II)配合物生物相容性較高，鉑(IV)配合物反應惰性較高，所以銅-鉑配合物的毒性遠低於鉑類藥物。線粒體靶向性和癌細胞對銅的親和性可幫助配合物在細胞中積聚，銅、鉑中心在氧化還原過程中會消耗細胞內的谷胱甘肽，銅中心產生的ROS能幹擾線粒體代謝和氧化還原平衡，誘導細胞凋亡，這些都有利於克服耐藥性和毒性。因此銅-鉑配合物是潛在的高效低毒抗癌劑。

結題摘要

癌症是嚴重威脅人類生命和健康的惡性疾病。鉑類抗癌藥物廣泛套用於治療各種癌症，但是耐藥性和毒性頻發，亟需研究新型藥物加以應對。鉑類藥物一般以細胞核DNA為靶分子，通過形成DNA加合物阻斷DNA複製和轉錄，激活各種信號通路，導致腫瘤細胞死亡。細胞核DNA損傷容易被修復，而且類似的反應也會在正常細胞內發生，因此易產生耐藥性和毒性。鉑類藥物的耐藥性和毒性可以通過改變其對DNA的損傷方式或作用途徑得到緩解或根除。線粒體是負責能量供給和調控細胞存亡的重要細胞器，其代謝狀態決定細胞的功能和壽命，因此調控或干預線粒體代謝過程對預防或治療癌症有重要意義。本項目研究主要包括下列內容：設計合成了一系列線粒體靶向性鉑配合物，對其進行了結構表征，並測試了理化性質；檢驗了配合物的線粒體靶向性和對能量代謝的調控能力，研究了它們影響線粒體代謝和細胞凋亡的途徑；測試了配合物的體內外抗腫瘤活性、耐藥性和一般毒性；根據體內外活性和毒性試驗結果及線粒體靶向效果，總結了 “構效關係”，在分子和細胞水平上研究了配合物的抗腫瘤作用機理。研究發現線粒體靶向性鉑配合物不僅能影響線粒體的結構和功能，還能與線粒體DNA和功能蛋白質（如硫氧還蛋白還原酶或丙酮酸脫氫激酶）反應，抑制其活性，干擾線粒體代謝和氧化還原平衡，從而把腫瘤細胞死亡引向由線粒體調控的能量代謝途徑。所合成的配合物都具有克服鉑類藥物耐藥性和毒性的潛力，其中鉑與配體通過協同作用調控線粒體功能，作用機制與傳統鉑類藥物不同。利用線粒體靶向性鉑配合物干預線粒體能量代謝和氧化還原平衡，通過調控線粒體信號轉導過程誘導腫瘤細胞凋亡是本項目的突出創新內容。通過實施本項目，我們初步掌握了構建線粒體靶向性鉑配合物的一般方法，了解了鉑配合物影響線粒體代謝過程的特點，為進一步開發基於金屬配合物的線粒體代謝調控藥物奠定了理論和實踐基礎。