《雙功能骨靶向鉑類抗腫瘤配合物的研究》是依託蘇州科技大學，由孫艷艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雙功能骨靶向鉑類抗腫瘤配合物的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫艷艷
- 依託單位：蘇州科技大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
雙膦酸類化合物（BPs）對骨組織具有高度的親合力及靶向性，且在抑制骨吸收和抗骨肉瘤方面均表現良好的體內活性，本項目設計和合成四個系列含有多個雙膦酸功能基團的含氮配體，根據氮原子連線方式的不同分為四類：含BPs的鏈狀雙胺基配體（I類配體）、環狀雙胺基配體（II類配體）、嵌入型配體（III類配體）、手性環己二胺衍生物（IV類配體），以這四類配體為載體配體或離去基團，與金屬二價鉑離子配位，結合具有優良抗腫瘤活性的胺基配體及羧酸配體如手性1,2-環己二胺、草酸、環丁基二羧酸等，製備多個系列的含有雙功能雙膦酸基團的鉑(II)配合物，將BPs的骨靶向性與鉑配合物的抗腫瘤特性結合起來，使二者產生協同作用，研究它們對多種腫瘤細胞尤其是骨肉瘤細胞的體外抑制活性及親骨性，尋找化合物結構與抗腫瘤活性之間的內在聯繫，總結這類化合物的構效關係，為進一步研發具有潛在藥用價值的新型鉑配合物提供理論指導。
結題摘要
臨床上雙膦酸類化合物在抑制骨吸收和骨肉瘤方面均表現良好的治療效果，這是由於其對骨組織具有高度的親合力及靶向性。本項目主要開展雙功能骨靶向雙膦酸衍生物及其鉑配合物的設計合成及生物活性研究。首先製備含有多個骨靶向雙膦酸功能基團的含氮配體，根據配體氮原子之間的連線基團和連線方式的不同，包括三類配體：兩個N原子通過一條柔性鏈狀烷基連線（I類配體）、兩個N原子通過兩條鏈狀烷基連線（II類配體）、手性1,2-環己二胺與多個雙膦酸基團連線（III類配體）；再以這三類配體為載體配基與二價鉑離子配位，合成三個系列含有多個含氮雙膦酸基團的鉑(II)配合物。 對目標化合物開展多種腫瘤譜的體外抑制活性研究，結果表明含雙功能骨靶向雙膦酸基團的鉑配合物對人骨肉瘤細胞系MG-63顯示較高的細胞毒活性，且對腫瘤細胞具有較高的選擇性；部分化合物對人非小細胞肺癌細胞系A549及人卵巢癌細胞系SKOV3也表現出一定的體外抑制活性。並總結這類新型鉑化合物的構效關係，篩選出具有高活性的候選藥物，為化合物後續的結構最佳化改造提供基礎。此外，通過高效液相色譜法對所有鉑配合物進行體外骨靶向活性（親骨性）的研究，確定骨靶向雙膦酸基團在抗腫瘤鉑類化合物中具有協同作用。針對篩選得到的典型化合物進行作用機制的研究，通過流式細胞術確定其抑制腫瘤細胞的作用方式為細胞凋亡，以及通過分子對接技術確定化合物與受體蛋白的作用模式。 鑒於金屬釕配合物在抗腫瘤臨床試驗中表現出良好的治療效果，成為最有前途的非鉑系金屬抗腫瘤藥物候選者，因而在本項目中增加了含雙膦酸功能基團的金屬釕配合物的研究工作。本項目迄今已發表SCI論文3篇，另有1篇已投稿，2篇待投稿。該項目研究成果已提交申請國家發明專利2項。
