核仁蛋白質SENP3應答細胞氧化應激信號的機制

《核仁蛋白質SENP3應答細胞氧化應激信號的機制》是依託上海交通大學，由易靜擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：核仁蛋白質SENP3應答細胞氧化應激信號的機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：易靜
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

核仁長期以來被單純地看作是核糖體生物合成的場所，但近年基於核仁蛋白組學研究，認為核仁是一個細胞應激的感受器（stress sensor），但對核仁蛋白質如何感知應激因素和轉導應激信號所知甚少。我們最近對一個新的核仁蛋白即SUMO特異蛋白酶SENP3與氧化應激的關係有了重要發現，觀察到輕度氧化應激造成SENP3蛋白含量的快速累積和核內定位改變，並對一系列核質內蛋白質實施去除SUMO2/3，從而調控這些底物的功能，介導特異的信號轉導和細胞行為。我們還發現SENP3在腫瘤中表達升高。因此本項目擬從解析SENP3分子上相關結構域和位點以及驗證可能的調控分子入手，探索SENP3在氧化應激條件下發生累積和定位改變的分子機制，並調查SENP3底物在氧化應激條件下SUMO狀態改變的相應信號轉導和細胞行為，重點聚焦對細胞增殖的影響，為闡明核仁蛋白應答細胞應激信號的機理作出貢獻

結題摘要

氧化應激是細胞最常見的穩態失衡，細胞應答非致死程度的氧化應激往往通過調控細胞信號轉導和基因表達達到適應和新的平衡，該過程的異常與腫瘤、代謝和心血管多種疾病有關。細胞應答氧化應激的反應是由大分子特別是蛋白質介導的，因此，認識蛋白質是如何感受氧化應激並介導對其的應答是細胞生物學和醫學的重要問題。本項目以一個核仁蛋白分子SUMO蛋白酶SENP3為例，試圖回答蛋白質感受氧化應激並介導下游信號事件的分子機制。我們的研究鑑定了SENP3分子中的泛素聯結結構域和氧化還原感應結構域，也鑑定了氧化還原感應結構域中關鍵的半胱氨酸殘基，並在此基礎上，分別解析了在靜息狀態和氧化應激狀態下SENP3與泛素連線酶CHIP和伴侶蛋白Hsp90三者相互作用的關係。這些結果為闡明蛋白質的氧化還原感應（redox sensing）提供了很好的範例，也為CHIP-Hsp90這一著名的蛋白質質量控制系統提示了新的功能-是應激相關蛋白的含量控制系統。與此同時，我們的研究探尋了在氧化應激狀態下SENP3的作用底物，主要證明了PML是這樣的底物， 說明了SENP3對它de-SUMO修飾的調控造成它不能在核體中裝配，從而阻礙其發揮對細胞增殖負性調控的功能，由此解釋了輕度氧化應激促進細胞增殖的機制之一。我們進一步的底物篩查還發現調控上皮間質轉換（EMT）的FoxC2以及Sp1、P53等腫瘤相關轉錄因子。我們首次證明SENP3在人類腫瘤中過度累積，與腫瘤進展有關。本項目的科學發現闡釋了核仁蛋白感應細胞氧化應激和介導一系列核蛋白功能改變的機制，已在重要雜誌發表了論文4篇，特邀綜述1篇，雜誌包括EMBO J、J Biol Chem、Antioxid Redox Signaling，影響因子30，論文被引47次，課題負責人被邀請在國際專題會議作報告，並獲得國家自然科學基金重點項目，在該方向深入。項目執行過程中培養研究生8名，研究生獲得中國細胞生物學會青年論文一等獎。