一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法

《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》是吉林省遼源亞東藥業股份有限公司於2005年1月27日申請的發明專利，該專利申請號為2005100029710，公布號為CN1679681，專利公布日為2005年10月12日，發明人是趙玉龍。

《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》公開了一種治療老年痴呆症的中藥製劑，它含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏20－40份，荷葉20－30份，肉蓯蓉10－25份，地龍10－25份，漏蘆5－20份。製備方法包括制何首烏處理成清膏；荷葉、肉蓯蓉、漏蘆煎煮提取製得清膏；兩者合併製成乾膏，地龍處理製成乾膏再和前述乾膏合併，製成成品。該發明配伍科學合理，具有益智養肝，活血化濁，健腦增智效果，適用於腦血管病後出現的智慧型減退，思維遲滯，善忘，記憶力差，言語紊亂病症。並且對於腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀咽乾，少寢多夢等肝腎虧虛，痰濁瘀血，痹阻腦絡的老年期血管性痴呆有很好療效。

2021年8月16日，《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》獲得安徽省第八屆專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法
• 公布號：CN1679681
• 公布日：2005年10月12日
• 申請號： 2005100029710
• 申請日：2005年1月27日
• 申請人：吉林省遼源亞東藥業股份有限公司
• 地址：136200吉林省遼源市友誼大路33號
• 發明人：趙玉龍
• Int.Cl.：A61K35/78、A61K9/14、A61K9/16; A61K9/20、A61K9/48、A61P25/28
• 類別：發明專利
• 專利代理機構：北京集佳智慧財產權代理有限公司
• 代理人：宋冬濤

專利背景

所謂的老年痴呆症，指的是一種持續性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。一般老年痴呆症常常發生在50歲以後，起病隱潛，發展緩慢，最早期往往是以逐漸加重的健忘開始，如果不注意，通常不容易發現，按照病情的發展，可大致分為三個階段：第一階段也稱健忘期這期的表現是記憶力明顯減退，例如開始時忘記講過的話、做過的事或重要的約會等，慢慢地連遠事也遺忘了。與此同時，思維分析、判斷能力、視空間辨別功能、計算能力等也有所降低，但有時還可以保持過去熟悉的工作或技能。第二階段也稱混亂期這時除第一階段的症狀加重外，很突出的表現是視空間辨認障礙明顯加重，很容易迷路。還有穿衣也很困難，或把褲子當衣服穿；不認識朋友或親人的面貌，也記不起他們的名字，不能和別人交談，儘管有時會自言自語。第三階段也稱極度痴呆期病人進入全面衰退狀態，生活不能自理，如吃飯、穿衣、洗澡均需人照顧，便尿失禁。儘管老年痴呆症的發病率是隨年齡的增大而增加，而且年紀越大，發病的機會越多。對老年痴呆症，因為病因尚不明，醫生採用服藥加輔導的方法，延緩病情的惡化。截至2005年1月，該領域的治療辦法是讓病人服用左旋多巴，以補充大腦里缺少的多巴胺，再輔以物理治療，控制及減輕病情，這種方法在患病的前幾年比較有效，以後因為腦部受破壞的部位越來越多，藥效就減弱了。

發明內容

專利目的

《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》需要解決的技術問題就在於克服2005年1月以前的技術的缺陷，提供一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法。

技術方案

《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏20-40份，荷葉20-30份，肉蓯蓉10-25份，地龍10-25份，漏蘆5-20份。優選地，該發明含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏20-30份，荷葉20-25份，肉蓯蓉10-18份，地龍10-18份，漏蘆5-10份。更優選地，該發明含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏25份，荷葉22份，肉蓯蓉15份，地龍15份，漏蘆8份。或者，該發明含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏31-40份，荷葉26-30份，肉蓯蓉19-25份，地龍19-25份，漏蘆11-20份。更優選地，該發明含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏35份，荷葉28份，肉蓯蓉22份，地龍22份，漏蘆15份。最優選地，該發明含有下列重量份配比的中藥原料：制何首烏33份，荷葉23份，肉蓯蓉17份，地龍17份，漏蘆10份。該發明中藥製劑可以是膠囊劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑、丸劑及其它臨床可接受的劑型。該發明同時提供了一種製備上述中藥製劑的方法，它包括下述步驟：a、制何首烏處理：將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成粗顆粒，以乙醇加熱回流提取製備成清膏；b、煎煮：將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次提取製備成清膏；c、合併：將a，b步驟製得的清膏合併，在80℃以下、0.06-0.1兆帕條件下真空乾燥成乾膏；d、地龍處理：將按重量份配比稱取的地龍勻漿、乙醇提取製成乾膏；e、成品：將c、d步驟製得的乾膏合併，粉碎，過篩，加入輔料製得適應劑型。

優選地，該發明方法包括下述步驟：a、制何首烏處理：將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成直徑為8-50毫米的粗顆粒，以濃度為60-90％乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的6-10倍，時間為1-3小時，合併濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.5的膏狀；b、煎煮：將按重量份配比稱取的荷葉、肉蓯蓉、漏蘆加水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次6-12倍量水，時間為1-3小時，合併煎液，煎液濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.1，冷卻後加乙醇使含醇量達50-70％，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至下相對密度為1.28-1.30的清膏；c、合併：將a，b步驟製得的清膏合併，在80℃以下、0.06-0.1兆帕條件下真空乾燥成乾膏；d、地龍處理：將按重量份配比稱取的地龍粉碎成粗粉，加3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合併勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15％，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60％，離心，沉澱物用丙酮洗滌二次，離心，沉澱物真空乾燥成乾膏；e、成品：將c、d步驟製得的乾膏合併，粉碎，過篩，加入輔料製得適應劑型。

該發明方法中所述輔料為澱粉、糊精、潤滑劑、聚乙二醇-6000、蜂蜜中的一種或多種。該發明中制何首烏補肝腎，益精血，烏鬚髮，強筋骨。一般可用於血虛萎黃，眩暈耳鳴，鬚髮早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，久瘧體虛；高血脂。荷葉苦，平。歸肝、脾、胃經。功能與主治清熱解暑，升發清陽，涼血止血。一般用於暑熱煩渴，暑濕泄瀉，脾虛泄瀉，血熱吐衄，便血崩漏。荷葉炭收澀化瘀止血。一般用於多種出血症及產後血暈。肉蓯蓉具補腎、壯陽、潤腸通便的獨特藥效。最近發現，所含苯乙醇苷、苷類化合物在治療老年性痴呆症、調節免疫力、抗衰老方面有顯著療效。地龍清熱定驚，通絡，平喘，利尿。用於高熱神昏，驚癇抽搐，關節痹痛，肢體麻木，半身不遂，肺熱喘咳，尿少水腫，高血壓症。漏蘆清熱解毒，消癰，下乳，舒筋通脈。一般用於乳癰腫痛，癰疽發背，瘰癧瘡毒，乳汁不通，濕痹拘攣。該發明配伍科學合理，具有益智養肝，活血化濁，健腦增智效果，適用於腦血管病後出現的智慧型減退，思維遲滯，善忘，記憶力差，言語紊亂病症。並且對於腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀咽乾，少寢多夢等肝腎虧虛，痰濁瘀血，痹阻腦絡的老年期血管性痴呆有很好療效。

該發明動物長期毒性試驗如下：觀察該發明連續灌胃6個月對大鼠的體重、血液學指標、血清生化學指標以及主要臟器係數和組織學的影響。結果表明：該發明大劑量25克生藥/千克、中劑量12.5克生藥/千克、小劑量6.25克生藥/千克（分別為臨床人用量的50倍、25倍、12.5倍）連續灌胃6個月和停藥2周后均未發現明顯毒性反應。大鼠進食量、飲水量、體重增長變化與對照組比較無明顯差異；血液學檢查項目中給藥組紅細胞計數、血紅蛋白含量、血小板計數、白細胞計數和分類以及凝血時間均在正常範圍內，與對照組比較，除高劑量組大鼠在給藥3個月後紅細胞總數、血紅蛋白含量明顯增高（P＜0.01），血小板數明顯減少（P＜0.01），凝血時間明顯延長（P＜0.01）外，其餘劑量和其他指標與對照組比較均無明顯差異。血清生化學檢查谷丙轉氨酶（ALT）、穀草轉氨酶（AST）、鹼性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、A/G比值、血糖（GLU）、總膽紅素（T-BIL）、肌酐（Crea）以及總膽固醇（T-CHO）總計十一項，除三個月時大劑量組大鼠血清AST明顯低於對照組（P＜0.01和P＜0.05），以及大、中劑量組T-CHO明顯低於對照組（P＜0.01）外，其餘各項指標均與對照組無顯著差異。大鼠屍體解剖未見異常改變，主要臟器心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胃、胸腺、甲狀腺、睪丸、前列腺、膀胱、子宮、卵巢的臟器係數與對照組比較無明顯差異，上述臟器病理組織學檢查均未發現因藥物毒性損傷所引起的病變和繼發性病變。結論：該發明25克生藥/千克、中劑量12.5克生藥/千克、小劑量6.25克生藥/千克連續給藥6個月未發現明顯毒性作用。

該發明動物急性毒性試驗如下：用小鼠在實驗室飼養3天后挑選體重合格者40隻。按體重和性別隨機分成給藥組和對照組，每組雌雄各10隻，實驗前禁食不禁水12小時。分2次給藥，間隔6小時。每次各為0.3毫升/10克體重，故60毫升/千克體重/日，相當於生藥量為120克/千克。對照組給等容量的0.5％cmc。給藥後每天觀察比較小鼠的外觀、行為及反應，隔日稱量1次體重。除第1天給藥組小鼠表現活動減少，有黑便、稀便以外，其他指標未見異常。小鼠體重變化如下表所示。

給藥前後小鼠體重變化（克，x±SD）

組別	劑量（克生藥/千克）	動物數（只）	給藥前	給藥後天數
				1	3	5	7
該發明	120	20	18.8±0.9	19.5±1.7	23.9±1.8	26.2±1.7	29.5±1.8
對照組	0.5%厘米	20	19.1±9	21.6±1.5	23.2±1.5	27.1±1.5	28.6±1.8

可見該發明灌胃給藥最大給藥量為120克生藥/公斤。此量相當於人用量倍數為。結論：該發明灌胃給藥最大給藥量為120克生藥/千克，相當於臨床人日用量的240倍，結果反映本品急性大量用藥比較安全。

改善效果

1.《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》對雙側頸總動脈反覆缺血再灌合併頸外靜脈抽血降壓所致缺血性腦損傷大鼠學習記憶功能和腦組織病理形態學的影響跳台實驗和水迷宮實驗結果顯示，該發明1.5克生藥/千克和3克生藥/千克（分別相當於臨床人日用量的3和6倍），術後連續灌胃給藥50天，均能使模型大鼠學習記憶障礙有所改善。表現為跳台實驗中，錯誤次數減少（p＜0.05；p＜0.01），觸電時間縮短（p＜0.05），潛伏期延長（p＜0.05）；水迷宮實驗中各點訓練和測試的時間縮短（p＜0.05；p＜0.01），錯誤次數減少（p＜0.05；p＜0.01）。腦組織病理形態學觀察結果顯示，該發明1.5克生藥/千克和3克生藥/千克均可增加模型大鼠海馬CA1區和大腦皮質完整細胞數目，減少變性深染細胞，增強胞漿尼氏體，增加海馬CA1區AchE陽性纖維和大細胞基底核AchE陽性神經元。

2.該發明對去皮層血管大鼠學習記憶障礙的影響該發明1、3和6克生藥/千克（分別相當於臨床人日用量的2、6和12倍）治療用藥37天，對去皮層血管大鼠在跳台實驗（p＜0.05；p＜0.01）和水迷宮實驗（p＜0.05；p＜0.01）中所表現的學習記憶障礙均有不同程度的改善作用。

3.該發明對三氯化鐵致大腦中動脈血栓栓塞性大鼠缺血性腦損傷的影響該發明1、3和6克生藥/千克，能明顯改善腦缺血大鼠的神經症狀（p＜0.01），明顯降低腦水含量（p＜0.01），明顯降低腦梗塞比（p＜0.05；p＜0.01）。

4.該發明對雙側頸總動脈結紮大鼠腦血流量的影響採用LS—III型組織血流測定儀，利用氫氣清除原理觀察前腦缺血大鼠缺血區腦血流量。結果顯示該發明1、3和6克生藥/千克，可使腦缺血後不同時間相對血流量明顯增加（p＜0.05；p＜0.01），且隨劑量增加，作用強度增加。

5.該發明對大鼠旁路血栓形成的影響該發明0.66、2和6克生藥/千克（分別相當於人用量的1.3、4和12倍）），均可明顯降低血栓濕重、乾重（p＜0.05；p＜0.01）。

6.該發明體內外溶栓作用（1）體內溶栓實驗待頸總動脈血栓形成後灌胃給藥，該發明0.66、2和6克生藥/千克（分別相當於臨床人日用量的1.3、4和12倍），均可使血栓長度縮短（p＜0.05；p＜0.01），3克生藥/千克可使血栓重量下降（p＜0.05）。（2）體外溶栓試驗採用含藥血清進行體外溶栓觀察，結果顯示大劑量6克生藥/千克（相當於人用量的12倍）有明顯的溶栓作用（p＜0.01）。

7.該發明對急性血瘀大鼠血液流變學的影響該發明1、3和6克生藥/千克可提高急性血瘀大鼠紅細胞變形性（p＜0.01），降低紅細胞聚集性（p＜0.01）和血漿粘度（p＜0.05），大劑量還可降低全血高切粘度（p＜0.05）。

8.該發明對大鼠血小板聚集性和凝血因子的影響該發明1、3和6克生藥/千克對血小板最大聚集率有明顯抑制作用（p＜0.05；p＜0.01），1克/千克，可抑制KPTT值（p＜0.05）。

9.該發明對雙側頸總動脈反覆缺血再灌合併尾部放血所致缺血性腦損傷高齡小鼠學習記憶功能和病理形態學的影響避暗實驗和水迷宮實驗結果顯示，該發明1、3和9克生藥/千克（分別相當於臨床人日用量的2、6和18倍）治療用藥45天，均可使模型小鼠學習記憶障礙有所改善，表現為避暗實驗中，潛伏期延長（p＜0.05），錯誤次數減少（p＜0.01）。水迷宮實驗中各點訓練和測試的時間縮短，錯誤次數減少（p＜0.05；p＜0.01）。採用HE、尼氏體染色方法，觀察腦組織病理形態學改變，結果顯示模型組皮質、海馬CA1區神經細胞數目減少，出現大量深染萎縮的細胞，說明雙側頸總動脈反覆缺血再灌合併尾部放血的方法可使高齡小鼠腦組織形態學發生病理改變。該發明經長時間給藥均可改善模型皮質、海馬CA1區病理形態學改變。採用HE染色方法，計數皮質、海馬CA1區變性神經元數目，結果顯示，該發明各劑量組均能減少變性神經元數（p＜0.01）。機理分析結果顯示，雙側頸總動脈反覆缺血再灌合併尾部放血術後，可導致高齡小鼠腦能量代謝障礙和腦突觸體內鈣超載，自由基損傷，酸中毒持續到7天，該發明1、3、9克/千克和喜得鎮0.6毫克/千克均可改善小鼠能量代謝障礙、酸中毒、自由基損傷和鈣超載程度。

技術領域

《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》涉及一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法。

權利要求

1、《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏20-40份，荷葉20-30份，肉灰蓉10-25份，地龍10-25份，漏蘆5一20份。

2、如權利要求1所述的治療老年痴呆症的中藥製劑，其特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏20-30份，荷葉20-25份，肉灰蓉10一18份，地龍10一18份，漏蘆5一10份。

3、如權利要求2所述的治療老年痴呆症的中藥製劑，其特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏25分，荷葉2份，肉灰蓉15份，地龍15份，漏蘆8份。

4、如權利要求1所述的治療老年痴呆症的中藥製劑，其特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏31-40份，荷葉26-30份，肉灰蓉19-25份，地龍19一25份，漏蘆11-20份。

5、如權利要求4所述的治療老年痴呆症的中藥製劑，其特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏35份，荷葉28份，肉灰蓉22份，地龍22份，漏蘆15份。

6、如權利要求1所述的治療老年痴呆症的中藥製劑，其特徵在於它由下列重量份配比的原料藥製備而成：制何首烏33份，荷葉23份，肉灰蓉17份，地龍17份，漏蘆10份。

7、如權利要求1-6之任一所述的中藥製劑，其特徵在於它是膠囊劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、散劑、丸劑及其它臨床接受的劑型。

8、一種製備如權利要求1-7之任一所述的中藥製劑的方法，其特徵在於它包括下述步驟：a、制何首烏處理：將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成粗顆粒，以乙醇加熱回流提取製備成清膏；b、煎煮：將按重量份配比稱取的荷葉、肉灰蓉、漏蘆力口水煎煮2次提取製備成清膏；c、合併：將a,b步驟製得的清膏合併，在80℃以下、0.06-0.1兆帕條件下真空乾燥成乾膏；d、地龍處理：將按重量份配比稱取的地龍勻漿、乙醇提取製成乾膏；e、成品：將c、d步驟製得的乾膏合併，粉碎，過篩，加入輔料製得適應劑型。

9、如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於它包括下述步驟：a、制何首鳥處理：將按重量份配比稱取的制何首烏粉碎成直徑為8-50毫米的粗顆粒，以濃度為60-90%乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的ι10倍，時間為1-3小時，合併濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.”1.5的膏狀；b、煎煮：將按重量份配比稱取的荷葉、肉灰蓉、漏蘆力口水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次12倍量水，時間為1-3小時，合併煎液，煎液濃縮至60℃相對密度為1.0-1.1，冷卻後加乙醇使含醇量達50-70%，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.28-1.30的清膏；c、合併：將a，b步驟製得的清膏合併，在80℃以下、0.06-0.1兆帕條件下真空乾燥成乾膏；d、地龍處理：將按重量份配比稱取的地龍粉碎成粗粉，力口3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合併勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15%，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60%，離心，沉澱物用丙酬洗滌二次，離心，沉澱物真空乾燥成乾膏；e、成品：將c、d步驟製得的乾膏合併，粉碎，過篩，加入輔料製得適應劑型。

10、如權利要求8或9所述的製備方法，其特徵在於所述輔料為澱粉、糊精、潤滑劑、聚乙二醇6000、蜂蜜中的一種或多種。

實施方式

• 實施例1：膠囊劑的製備

a、稱取制何首烏20千克，粉碎成直徑為8-50毫米大小粗顆粒，以濃度為60-90％乙醇加熱回流提取2次，第一次乙醇用量為藥材量的6-15倍，時間為1-3小時，第二次乙醇用量為藥材量的6-10倍，時間為1-3小時，合併濾液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃下相對密度為1.0-1.5的膏狀；b、將荷葉30千克、肉蓯蓉10千克、漏蘆5千克加水煎煮2次，第一次8-15倍量水，時間為1-3小時，第二次6-12倍量水，時間為1-3小時，合併煎液，煎液濃縮至相對密度為1.0-1.1（60℃），冷卻後加乙醇使含醇量達50-70％，冷藏12-24小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.28-1.30（60℃）的清膏；c、將a，b步驟製得的清膏合併，80℃以下，0.06-0.1MPa真空乾燥，製成乾膏；d、將25千克地龍粉碎成粗粉，加3-6倍量水勻漿4-8次，每次10-30分鐘，合併勻漿液，加乙醇使含醇量達5-15％，離心，取上清液加入乙醇使含醇量為40-60％，離心，沉澱物用丙酮洗滌二次，離心，沉澱物真空乾燥成乾膏。e、將c、d步驟製得的乾膏合併，粉碎，過篩，加入澱粉或糊精及膠囊輔料，裝入膠囊即得。

• 實施例2：片劑的製備

稱取制何首烏33千克，荷葉23千克，肉蓯蓉17千克，地龍17千克，漏蘆10千克，按實施例1所述步驟a、b、c、d製備乾膏，將乾膏合併，粉碎，過篩，加入澱粉或糊精及片劑輔料製成顆粒，加適量潤滑劑，壓製成片，即得。

• 實施例3：顆粒劑的製備

稱取制何首烏20千克，荷葉25千克，肉蓯蓉10千克，地龍18千克，漏蘆5千克，按實施例1所述步驟a、b、c、d製備乾膏，將乾膏合併，粉碎，過篩，加入澱粉或糊精及顆粒劑輔料製成顆粒。

• 實施例4：散劑的工藝方法

稱取制何首烏25千克，荷葉22千克，肉蓯蓉15千克，地龍15千克，漏蘆8千克，按實施例1所述步驟a、b、c、d製備乾膏，將乾膏合併，粉碎，過篩，即得。

• 實施例5：滴丸劑的工藝方法

稱取制何首烏31千克，荷葉26千克，肉蓯蓉19千克，地龍19千克，漏蘆ll千克，按實施例1所述步驟a、b、c、d製備乾膏，將乾膏合併，粉碎，過篩，加入聚乙二醇-6000或其他適合滴丸劑的基質，滴製成丸，即得。

• 實施例6：丸劑的工藝方法

稱取制何首烏35千克，荷葉28千克，肉蓯蓉22千克，地龍22千克，漏蘆15千克，按實施例1所述步驟a、b、c、d製備乾膏，將乾膏合併，粉碎，過篩，取藥粉重量80-130％的蜂蜜煮沸，過濾；將藥粉、80-130％蜂蜜及0-15％水混合均勻後，製成丸劑。

榮譽表彰

2021年8月16日，《一種治療老年痴呆症的中藥製劑及其製備方法》獲得安徽省第八屆專利獎優秀獎。