《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》是中國藥品生物製品檢定所、深圳九新藥業有限公司和瀋陽美強醫藥中間體有限公司於2003年5月15日申請的發明專利，該專利的申請號為031238130，公布號為CN1513854，公布日為2004年7月21日，發明人是胡昌勤、陳重、尹利輝、郎雅寧。
《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》涉及一種β－內醯胺類抗生素，一種具有螯合結晶水合物結構的頭孢菌素類抗生素，更具體地，涉及一種比2003年5月前已有技術製得的頭孢唑林鈉更穩定的新的一個頭孢菌素類抗生素螯合頭孢唑林鈉。
2014年11月6日，《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法
- 公布號：CN1513854
- 公布日：2004年7月21日
- 申請號：031238130
- 申請日：2003年5月15日
- 申請人：中國藥品生物製品檢定所、深圳九新藥業有限公司、瀋陽美強醫藥中間體有限公司
- 地址：北京市天壇西里2號
- 發明人：胡昌勤、陳重、尹利輝、郎雅寧
- 分類號：C07D501/36
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,穩定性實驗,實施案例,榮譽表彰,
專利背景
鈉鹽的生產方法主要有溶媒結晶法、結晶脫水法、冷凍乾燥法。所以頭孢唑林鈉以多種晶型存在，α型、β型、γ型和無定型。2003年5月前市場上主要流通的是無定型的頭孢唑林鈉，在國際上主要以溶媒結晶法和結晶脫水法製得無定型頭孢唑林鈉，在中國市場上主要是冷凍乾燥法製得無定型的頭孢唑林鈉。無定型頭孢唑林鈉在貯存過程中存在的質量問題主要是澄清度和穩定性問題，尤其是與膠塞的相溶性不好時，更容易導致澄清度不合格。《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》發明得到的螯合頭孢唑林鈉因為其特定的螯合結構使得其穩定性提高，解決了現存的問題。
而且該螯合頭孢唑林鈉溶解於水以後，其作用機理和臨床療效和2003年5月前已有工藝製得的頭孢唑林鈉一樣。
發明內容
專利目的
《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》發明的內容是通過一定的結晶工藝，採用一定的溶劑做溶媒將兩分子頭孢唑林與n個分子水和一分子鈉通過一系列配位鍵的作用（其中n為4-11），形成穩定的螯合晶體結構，而另一個鈉是以游離狀態存在於晶體中，晶態下頭孢唑林（Cefazolin）分子排列配成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在於空腔之中，與頭孢唑林一起形成螯合大分子結構，呈穩定的螯合晶體，使得頭孢唑林鈉的穩定性得到明顯改善。
技術方案
具體方法是讓頭孢唑林酸在相應的鹼基（例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH、醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉）作用下，在以異丙醇做溶劑及異丙醇和下列溶劑混合使用（甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷）和水的環境中製備出一種具有雙頭孢唑林和N個水形成的螯合晶體—-螯合頭孢唑林鈉。現已證實螯合頭孢唑林鈉在X光衍射下呈螯合頭孢唑林鈉特徵峰，該螯合頭孢唑林鈉具有優秀的穩定性，貨架半衰期較較溶媒結晶工藝、脫水結晶工藝或冷凍乾燥工藝生產的頭孢唑林鈉長2至4倍。由於其對光和熱的穩定性明顯提高，在有效期內使用螯合頭孢唑林鈉較2003年5月前市場上銷售的普通的頭孢唑林鈉更安全有效。
經多次單晶X射線衍射實驗確定，螯合頭孢唑林鈉晶體結構為：每一個不對稱單位化學計量式為（C14H13O4N8S3）2（H2O）nNa2，（水分子的位置在不同次實驗中分別為9-11個，其均值為10）其中n值為4-11；水分子的位置是固定存在的，只是晶體中水分子在不同位置上的占有率不同，也就是說晶體中存在這樣的位置給水分子，Cefazolin的分子量為454.50，晶體的密度為1.321±克/立方厘米。
通過實驗發現，n值為10時，即每一個不對稱單位化學計量式為：（C14H13O4N8S3）2（H2O）10Na2，從晶體結構分析圖上看，兩個鈉離子存在的方式是不一樣的（見圖3），其中一個鈉離子與兩個頭孢唑林分子及四個水分子形成配位鍵結構，另一個鈉離子游離在晶體周圍。所以不能簡單的以各元素的最簡比表示其分子式，這時它的化學結構式應表述為：
實驗發現這個結構存在時其各項性質是最佳的。
通過一系列實驗發現在異丙醇的作用下，通過一系列工藝方法的控制，得到的產品均為螯合頭孢唑林鈉，對比2003年5月前已有技術發現通過異丙醇做溶媒得到的產品晶型大，流動性好，比容小，在實際生產上便於分裝，更為重要的是異丙醇做溶媒得到的產品比使用的其他溶媒（例乙醇、丙酮）的收得率更高。基於上述原因，選用異丙醇或異丙醇和其他溶劑組成混合溶媒是該專利發明的重點。
下面是關於螯合頭孢唑林鈉的製備方法。
例，將頭孢唑林酸5克加入12毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液，在20℃下小心加入0.885克碳酸氫鈉，攪拌使其溶清，測其pH，控制pH在7.0左右，室溫下加入120毫升異丙醇，白色結晶開始析出，控制異丙醇在兩個小時加完，養晶兩個小時，過濾，濾餅用10毫升丙酮洗滌兩次，抽乾，於40℃真空（＜0.267千帕＝乾燥4-8小時，得到白色針狀結晶（5.5克），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。
附圖說明
圖1、分子相對構型圖；
圖2、晶態下一個不對稱單位中含有的兩個構型相同的Cefazolin分子；
圖3、鈉離子與兩個Cefazolin分子中的原子形成6配位的六角雙錐體；
圖4、分子立體結構投影圖；
圖5、晶胞沿a軸方向投影圖；
圖6、螯合頭孢唑林鈉含有9個水分子位置的分子立體結構投影圖；
圖7、螯合頭孢唑林鈉含有10個水分子位置的分子立體結構投影圖；
圖8、螯合頭孢唑林鈉含有11個水分子位置的分子立體結構投影圖；
圖9、螯合頭孢唑林鈉的粉末X衍射圖；
圖10、螯合頭孢唑林鈉的紅外光譜圖。
技術領域
頭孢唑林鈉是2003年5月前臨床上常用的半合成頭孢菌素類抗生素，它是一種廣譜抗生素，在體內外它對大多數的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有抗菌活性，但對銅綠假單胞菌無效，在體外對青黴素酶產生菌金黃色葡萄球菌有抗菌活性，它對革蘭氏陰性桿菌的抗菌作用是常見的第一代頭孢菌素中最強的一個，對革蘭氏陽性菌的作用更強於絕大多數第二、三代頭孢菌素。頭孢唑林鈉是一種廣泛套用於臨床且2003年5月前無法替代的頭孢菌素，但其化學性質不穩定，尤其是其澄清度、顏色、含量等項目在貯存條件下均有大幅下降的趨勢，通常在貯存條件下不到有效期結束部分指標已超出《中國藥典》規定的範圍。
權利要求
1、頭孢唑林鈉結晶水合物，其特徵在於它是雙頭孢唑林與n分子水形成的螯合結構，晶態下一個不對稱單位中化學計量式為（C14H13O4N8S3）2（H2O）nNa2，含兩個構型相同的頭孢唑林分子，兩個鈉離子，水分子的位置為9-11個，晶態下頭孢唑林分子排列配成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在於空腔之內，其中一個鈉離子與兩個頭孢唑林分子以配位鍵結合，n為4-11。
2、權利要求1的頭孢唑林鈉結晶水合物，其中水分子的位置為10個。
3、權利要求2的頭孢唑林鈉結晶水合物，當有10個水分子時，其結構式為：
4、權利要求1的頭孢唑林鈉結晶水合物，一個鈉離子與兩個頭孢唑林分子中的N5（N5’）及四個水分子的氧形成六配位體。
5、製備權利要求1的螯合頭孢唑林鈉的方法，它包括如下步驟：
a.將頭孢唑林酸加至適量的蒸餾水內，加入選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、三水合醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉和乙醇鈉組成的組的任意一種化合物，攪拌；
b.加入適量的含有異丙醇的溶劑，析出結晶，過濾，得到濾餅；
c.以選自由甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷組成的組的任意一種溶劑或者它們的混合物洗滌濾餅，乾燥，即得螯合頭孢唑林鈉結晶水合物。
6、如權利要求5的方法，其中所述的含異丙醇的溶劑是異丙醇。
8、如權利要求5的方法，其中所述的結晶在-20℃-80℃的溫度進行。
9、如權利要求5的方法，其中所述的結晶在-5℃-25℃的溫度進行。
實施方式
穩定性實驗
用上述方法得到的螯合頭孢唑林鈉進行下面的熱穩定性和光穩定性實驗。
將上述方法製得的螯合頭孢唑林鈉以後實驗中用I來代替、2003年5月前已有技術的結晶方法製得的無定型頭孢唑林鈉（Biochemie提供，批號：44602128）以後實驗中以II來代替、凍乾法製得的無定型頭孢唑林鈉（齊魯安替比奧提供，批號：1127GJ81B）以後實驗中以III來代替。
實驗一 高溫實驗
將I、II、III除去包裝攤成≤5毫米厚薄層，至密封容器中40℃放置十天，於第2、4、6、8、10天取樣檢定，結果與零天樣品對照。結果見表1。
實驗二 光照實驗
將I、II、III除去包裝攤成≤5毫米厚薄層，放置在4500±500勒克斯照度下的恆溫恆濕箱中，放置十天，在第2，4，6，8，10天取樣檢定，結果與零天樣品檢驗結果比較。結果見表2。
實驗三 膠塞實驗
將I、II、III與適量剪碎膠塞混合，置於封口的西林瓶中，放置在40℃，相對濕度為45％的恆溫恆濕箱中，放置十天，於第2，4，6，8，10天取樣檢定，結果與零天樣品檢驗結果比較。結果見表3。
實驗四 高濕實驗
將I、II、III除去包裝攤成≤5毫米厚薄層，於25℃下置相對濕度為75％的恆溫恆濕箱中，放置十天，於第2，4，6，，8，10天取樣檢定，結果與零天樣品檢驗結果比較。結果見表4。
加速實驗
將I、II、III上市方式包裝，放置在40℃±2℃，相對濕度為75％的恆溫恆濕箱中，放置六個月，分別於1，2，3，6個月時取樣檢定，結果與零天樣品檢定結果比較。結果見表5。
從以上實驗結果可以看出，螯合頭孢唑林鈉在上述的實驗條件下的穩定性明顯好於市場上通過2003年5月前已有技術得到的無定型頭孢唑林鈉。
實施案例
實施例1
將頭孢唑林酸5克加入12毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液於30℃條件下分批加入0.556克碳酸鈉，反應一小時，調節pH使其達到中性左右，在30℃加入170毫升異丙醇和丙酮的混合溶媒，其中異丙醇和丙酮的體積比為1:1，注意觀察這時析出大量結晶，攪拌均勻，固體一開始溶清即停攪拌，大約5分後析出針狀結晶，靜止結晶三小時，降溫0-5℃，攪拌結晶2小時，過濾，用10毫升丙酮洗滌兩次，抽乾，於40℃真空（＜0.267千帕）乾燥4-8小時，得到白色針狀結晶（5克，95％），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。比容2.5毫升/克。
實施例2
將頭孢唑林酸5克加入12毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液於20℃條件下加入1.75克異辛酸鈉，攪拌溶清後測其pH，控制pH在中性左右，然後開始滴加50毫升異丙醇，注意結晶析出情況，在結晶大量析出後，可以快速加入100毫升丙酮，所用異丙醇和丙酮的體積比為2:1，加完丙酮後養晶2個小時，過濾，用10毫升的丙酮兩次泡洗濾餅，抽乾，於25℃真空乾燥4-8小時，得到白色結晶（4.9克），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實施例3
將頭孢唑林酸5克加入15毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液於室溫下小心緩慢加入0.42克氫氧化鈉，注意溶液顏色變化，在成鹽過程中注意溶液pH的變化，控制pH在7.0左右，在溶液中加入5毫升二氯甲烷，然後開始滴加150毫升異丙醇，控制溫度在25-30℃之間，邊滴加邊注意結晶的析出情況。待結晶大量析出後，停滴加攪拌養晶30-40分鐘，然後開始滴加剩餘的異丙醇。滴加完畢後，攪拌養晶2小時。過濾，以10毫升二氯甲烷泡洗濾餅，抽乾，真空乾燥同實施例2，得白色針狀結晶（5.2克），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實施例4
頭孢唑林酸5克加入15毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液，室溫下加入1.43克醋酸鈉三水合物，待溶清後，用少量碳酸氫鈉調節pH，使pH達到中性左右。在溶液中加入2-3毫升的乙酸乙酯，降溫至0-5℃，放置1小時，這時會有很少的結晶析出，在此溫度下開始滴加150毫升異丙醇，並且撤掉製冷裝置，依照結晶析出的多少來控制異丙醇的滴加速度，加完異丙醇後，攪拌養晶2小時，過濾，以10毫升異丙醇兩次泡洗濾餅，抽乾，真空乾燥同實施例2，得到白色針狀結晶（5.0克），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實施例5
將頭孢唑林酸5克加入12毫升蒸餾水中攪拌成懸浮液於30℃條件下分批加入0.556克碳酸鈉，反應使其溶清，調節pH至中性左右，加入99％的異丙醇25毫升，觀察結晶析出情況，滴加完畢後攪拌養晶，待結晶大量析出後，大約養晶一個小時左右，開始加入150毫升異丙醇，攪拌結晶2小時，過濾，用10毫升丙酮洗滌兩次，抽乾，於40℃真空（＜0.267千帕）乾燥4-8小時，得到白色針狀結晶（4.9克，95％），該白色結晶即為螯合頭孢唑林鈉。比容2.7毫升/克。
把通過上述方法製得的螯合頭孢唑林鈉的收得率情況進行列表對比。見表6。
單晶結構確證的方法如以下實施例。
實施例6
以實驗實測的含9個水分子位置的螯合頭孢唑林鈉晶體為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體是無色透明針狀，衍射實驗用晶體大小為0.12×0.12×1.00毫米，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數：a＝4.853（1），b＝28.232（2），c＝18.294（1），β＝97.624（3）°，晶胞體積V＝2484.2（6），晶胞內分子數Z＝4。
用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強度數據，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100毫米，管壓50千伏，管流90毫安，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描範圍為0-180°，回擺角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/分鐘，每個畫面掃描2次，總計攝取36幅圖象，獨立衍射點為3796個，可觀察點（|F|≥8б|F|）為3733個。
在微機上用直接法（SHE勒克斯S-86）解析晶體結構，從E圖上獲得52個原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，並修正結構參數和判別原子種類，用幾何計算法和差值Fourier法交迭計算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.085，Rw＝0.083（w＝1/б|F|），S＝4.583，（Δ/б）max＝0.427，（Δρ）min＝-0.390e/，（Δρ）max＝0.410e/.最終每一個不對稱單位化學計量式為（C14H13O4N8S3）2（H2O）5.4Na2，含有9個水分子位置，占有率為：OW1（OW2，OW3）為1.0，OW4為0.9，OW5（OW7）為0.2，OW6為0.6，OW8為0.3，OW9（OW10）為0.1，總計含有5.4個水分子，Cefazolin的分子量為454.50，計算晶體密度1.216克/立方厘米。
圖1所式為化合物分子相對構型圖；圖4為分子立體結構投影圖；圖5為晶胞沿a軸方向投影圖.
結果表明：單晶為Cefazolin，分子相對構圖見圖1所示。晶態下一個不對稱單位中含兩個構型相同的Cefazolin分子（見圖2）和5.4個水分子（9個位置）及兩個鈉離子。晶態下Cefazolin分子排列配成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在於空腔之內。鈉離子分別與兩個Cefazolin分子中的N5（N5’）及OW1，OW2，OW2a和OW3四個水分子形成6配位的六角雙錐體（見圖3）（Na…N5：2.568，Na…N5’：2.564，Na…OW1：2.464，Na…OW2：2.692，Na…OW3：2.422，Na…OW2a（x-1，y，z）：2.705故使OW1（OW2，OW3）在晶態下較為穩定，其占有率分別為1.0而其餘的水分子則存在位置無序。由於C10-S2（C10’-S2’）和S2-C11（S2’-C11’）單鍵的旋轉致使S2（S2’）和氮硫五元雜環上的原子部分位置無序，相應原子的溫度因子偏高。另一個鈉離子位置不固定處於分子內游離狀態，所以在這裡不能給其準確定位。
Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯繫：O2…OW4：2.908（1-x，1/2＝y，1-z）；O3…OW3：2.789（-x，y-1/2，2-z）；O3，…OW2：2.661（1-x，1/2+y，2-z）；OW1…N6：3.076；OW3…N6’：3.080；OW7…N7：2.923（2-x，1/2+y，1-z）；OW9…N8：3.151（2-x，1/2+y，1-z）；OW1…OW2：2.689；OW4…OW7：2.966；OW5…OW9：2.541（x-1，y，z）；OW6…OW10：2.640；OW7…OW9：2.928以此維繫分子在晶態下的穩定排列。
實施例7
以實驗實測的含11個水分子位置為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體為無色透明針狀，衍射實驗晶體大小為0.08×0.10×0.15毫米，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數：a＝4.853（1），b＝28.233（2），c＝18.2981），β＝97.632（1）°，晶胞體積V＝2484.2（6），晶胞內分子數Z＝4。
用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強度數據，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100毫米，管壓50千伏，管流90毫安，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描範圍為0-180°，回擺角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/分鐘，每個畫面掃描2次，總計攝取36幅圖象，獨立衍射點為4352個，可觀察點（|F|≥8б|F|）為4233個。
在微機上用直接法（SHE勒克斯S-86）解析晶體結構，從E圖上獲得57個原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，並修正結構參數和判別原子種類，用幾何計算法和差值Fourier法交迭計算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.087，Rw＝0.091（w＝1/б|F|），S＝3.334，（Δ/б）max＝0.259，（Δρ）min＝-0.450e/，（Δρ）max＝0.650e/。最終每一個不對稱單位化學計量式為（C14H13O4N8S3）2（H2O）4.7Na2，其中含有11個水分子位置，占有率為：OW1（OW2，OW3）為1.0，OW4為0.4，OW7（OW8，OW9，OW11）為0.2，OW5（OW6，OW10）為0.1，總計含有4.7個水分子（11個位置），Cefazolin的分子量為454.50，計算晶體密度1.354克/立方厘米。
結果分析同實施例1，Cefazolin分子內氫鍵N4…O4：3.204；Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯繫：O3…OW5：2.542；OW1…N6：3.093；OW3…N6’：3.052；OW3…OW2：3.313；OW7…N7’：2.924；O2…OW3：2.745（-x，1-y，1-z）；OW5…OW8：2.566（x，y，-1+z）；OW6…OW10：3.278（1+x，y，z）；OW9…OW10：2.829（1+x，Y，z），以此維繫分子在晶態下穩定排列。
而另一個鈉離子位置不固定處於分子內游離狀態，所以在這裡不能給其準確定位。
實施例8
以實驗實測的含10個水分子位置為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體為無色透明針狀，衍射實驗晶體大小為0.10×0.10×1.00毫米，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數：a＝4.870（1），b＝28.325（2），c＝18.351（1），β＝97.59（1）°，晶胞體積V＝2509.2（5），晶胞內分子數Z＝4。
用MACDIP-2030K面探測儀收集衍射強度數據，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100毫米，管壓50千伏，管流90毫安，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描範圍為0-180°，回擺角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/分鐘，每個畫面掃描2次，總計攝取36幅圖象，獨立衍射點為3945個，可觀察點（|F|≥86|F|）為3817個。
在微機上用直接法（SHE勒克斯S-86）解析晶體結構，從E圖上獲得58個原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，並修正結構參數和判別原子種類，用幾何計算法和差值Fourier法交迭計算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.0077，Rw＝0.084（w＝1/б|F|），Gof＝5.092，（Δ/б）max＝0.098，（Δρ）min＝-0.400e/，（Δρ）max＝0.570e/.最終每一個不對稱單位化學計量式為（C14H13O4N8S3）2（H2O）10Na2，其中含有11個水分子位置，占有率為：OW1（OW2，OW3，OW4）為1.0，OW5（OW6，OW10，OW4）為0.8，OW7（OW8，OW9，OW11）為0.7，總計含有10個水分子，Cefazolin的分子量為454.50，計算晶體密度1.339克/立方厘米。
結果分析同實施例1，Cefazolin分子內無氫鍵，Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯繫：O2…OW5：2.611（1+x，y，z）；O2…OW10：2.651（1+x，y，z）；O3…OW2：2.875（1-x，1/2+y，1-z）；O3…OW3：2.756（-x，1/2+y，1-z）；O2’…OW6：2.788（x-2，y-1，z）；O2’…OW11：2.668（x-2，y-1，z）；O3’…OW1：2.847（x-2，y-1/2，1-z）；O3’…OW1：2.721（-x-1，y-1/2，1-z）；OW4…OW9：2.524（x，y，z）；OW5…OW7：2.963（1+x，y，z）；OW7…OW10：2.797（x，y，z）；OW8…OW11：2.749（x，y，z）；OW7…N7：2.897（x，y，z）；OW8…N7’：2.910（x+1，1+y，z），以此維繫分子在晶態下穩定排列。
而另一個鈉離子位置不固定處於分子內游離狀態，所以在這裡不能給其準確定位。
樣品批號 | 時間（天） | 外觀 | 溶液澄清度 | 溶液顏色 | 相關物質含量（％） | 總雜質含量（%） | 含量（%） | pH值 | 水分（%） | |
A48含量（%） | Lactone含量（%） | |||||||||
I | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | <YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.62 | 6.03 | 15.52 |
2 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG1 | 0 | 0 | 0.05 | 93.77 | 5.86 | 15.83 | |
4 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | >YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.46 | 5.83 | 15.66 | |
6 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | >YG1 | 0 | 0 | 0.07 | 93.50 | 5.83 | 15.77 | |
8 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG1 | 0 | 0 | 0.05 | 93.92 | 5.79 | 15.71 | |
10 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG1 | 0 | 0 | 0.05 | 90.48 | 5.87 | 15.42 | |
II | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.3 | >YG1 | 0 | 0.26 | 0.42 | 94.17 | 4.85 | 0.99 |
2 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | Y2 | 0 | 0.25 | 0.40 | 89.54 | 4.91 | 1.4 | |
4 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | Y2 | 0 | 0.26 | 0.45 | 93.55 | 4.9 | 1.33 | |
6 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | Y2 | 0 | 0.27 | 0.43 | 92.34 | 4.87 | 1.44 | |
8 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | Y2 | 0 | 0.27 | 0.45 | 92.16 | 4.86 | 1.34 | |
10 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | >Y2 | 0 | 0.29 | 0.48 | 92.91 | 4.85 | 1.19 | |
III | 0 | 白色鬆散粉末 | 0.3 | <YG1 | 0 | 0.08 | 0.32 | 90.37 | 5.85 | 1.27 |
2 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | <Y2 | 0 | 0.11 | 0.36 | 95.76 | 5.44 | 1.38 | |
4 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | >Y1 | 0 | 0.12 | 0.31 | 94.33 | 5.42 | 1.46 | |
6 | 白色鬆散粉末 | <1 | >Y1 | 0 | 0.11 | 0.35 | 90.59 | 5.39 | 1.43 | |
8 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | >Y1 | 0 | 0.12 | 0.33 | 93.00 | 5.38 | 1.41 | |
10 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | >Y1 | 0 | 0.12 | 0.35 | 91.41 | 5.34 | 1.55 | |
樣品批號 | 時間（天） | 外觀 | 溶液澄清度 | 溶液顏色 | 相關物質含量（%） | 總雜質含量（%） | 含量（%） | pH值 | 水分（%） | |
A48含量（%） | Lactone含量（%） | |||||||||
I | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | <YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.62 | 6.03 | 15.52 |
2 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | Y1 | 0 | 0 | 0.05 | 96.13 | 5.87 | 15.52 | |
4 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 93.80 | 5.73 | 15.47 | |
6 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | YG2 | 0 | 0 | 0.05 | 93.52 | 5.65 | 15.26 | |
8 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG2 | 0 | 0 | 0.05 | 93.92 | 5.65 | 15.24 | |
10 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | YG2 | 0 | 0 | 0.04 | 92.11 | 5.56 | 15.32 | |
II | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.3 | >YG1 | 0 | 0.26 | 0.42 | 94.17 | 4.85 | 0.99 |
2 | 淺黃色鬆散粉末 | <0.5 | >Y2 | 0 | 0.23 | 0.93 | 87.77 | 4.61 | 12.07 | |
4 | 淺黃色鬆散粉末 | >0.5 | >YG3 | 0 | 0.21 | 0.96 | 83.67 | 4.56 | 11.82 | |
6 | 淺黃色鬆散粉末 | 0.5 | >YG4 | 0 | 0.20 | 0.88 | 82.68 | 4.61 | 12.07 | |
8 | 淺黃色鬆散粉末 | <0.5 | YG4 | 0.04 | 0.21 | 0.96 | 83.93 | 4.58 | 12.33 | |
10 | 淺黃色鬆散粉末 | 0.5 | YG5 | 0.05 | 0.21 | 0.98 | 83.21 | 4.52 | 11.7 | |
III | 0 | 白色鬆散粉末 | 0.3 | <YG1 | 0 | 0.08 | 0.32 | 90.37 | 5.85 | 1.27 |
2 | 淺黃色鬆散粉末 | 0.5 | >YG2 | 0 | 0.10 | 0.58 | 87.86 | 5.04 | 12.1 | |
4 | 黃色鬆散粉末 | >1 | YG4 | 0 | 0.09 | 0.49 | 90.00 | 5.15 | 13.2 | |
6 | 黃色鬆散粉末 | 4 | >YG5 | 0 | 0.09 | 0.47 | 90.06 | 5.15 | 13.72 | |
8 | 黃色鬆散粉末 | 4（有不溶物析出） | YG5 | 0 | 0.09 | 0.53 | 88.60 | 5.14 | 13.29 | |
10 | 黃色鬆散粉末 | >4 | YG6 | 0 | 0.09 | 0.51 | 87.62 | 5.13 | 12.82 | |
樣品批號 | 時間（天） | 外觀 | 溶液澄清度 | 溶液顏色 | 相關物質含量（%） | 總雜質含量（%） | 含量（%） | pH值 | 水分 （%） | |
A48含量（%） | Lactone含量（%） | |||||||||
I | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | <YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.62 | 6.03 | 15.52 |
2 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | >YG1 | 0 | 0 | 0.12 | 96.82 | 5.97 | 16.10 | |
4 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | >YG1 | 0 | 0.018 | 0.13 | 95.19 | 5.77 | 15.99 | |
6 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | >YG1 | 0 | 0 | 0.11 | 95.83 | 5.64 | 15.46 | |
8 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | <YG2 | 0 | 0 | 0.08 | 93.99 | 5.62 | 16.81 | |
10 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | <YG2 | 0 | 0 | 0.08 | 96.41 | 5.52 | 15.72 | |
II | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.3 | >YG1 | 0 | 0.26 | 0.42 | 94.17 | 4.85 | 0.99 |
2 | 白色鬆散粉末 | 2 | <YG3 | 0.25 | 0.30 | 0.66 | 92.84 | 4.24 | 3.07 | |
4 | 白色鬆散粉末 | >2 | YG3 | 0.29 | 0.34 | 0.71 | 96.05 | 4.91 | 3.22 | |
6 | 白色鬆散粉末 | 2 | Y2 | 0.31 | 0.36 | 0.80 | 95.85 | 5.17 | 3.08 | |
8 | 白色鬆散粉末 | 2 | YG3 | 0.28 | 0.38 | 0.80 | 93.22 | 5.47 | 3.15 | |
10 | 白色鬆散粉末 | 3 | YG2 | 0.33 | 0.39 | 0.86 | 92.44 | 5.72 | 2.77 | |
III | 0 | 白色鬆散粉末 | 0.3 | <YG1 | 0 | 0.08 | 0.32 | 90.37 | 5.85 | 1.27 |
2 | 白色鬆散粉末 | 2 | <YG3 | 0.55 | 0.10 | 0.77 | 96.14 | 4.22 | 2.12 | |
4 | 白色鬆散粉末 | >2 | YG3 | 0.55 | 0.11 | 0.82 | 91.66 | 4.69 | 2.07 | |
6 | 白色鬆散粉末 | 3 | <Y2 | 0.56 | 0.12 | 0.82 | 92.01 | 5.09 | 2.03 | |
8 | 白色鬆散粉末 | 2 | YG2 | 0.60 | 0.13 | 0.93 | 95.12 | 5.43 | 2.26 | |
10 | 白色鬆散粉末 | 3 | YG2 | 0.65 | 0.15 | 1.00 | 94.88 | 5.64 | 2.28 | |
樣品批號 | 時間（天） | 外觀 | 溶液澄清度 | 溶液顏色 | 相關物質含量（％） | 總雜質含量（％） | 含量（％） | pH值 | 水分（%） | |
A48含量（%） | Lactone含量（%） | |||||||||
I | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | <YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.62 | 6.03 | 15.52 |
2 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | >YG1 | 0 | 0 | 0.05 | 94.01 | 5.9 | 15.82 | |
4 | 白色鬆散粉末、稍有結塊 | <0.5 | <YG3 | 0 | 0 | 0.05 | 94.79 | 5.87 | 16.1 | |
6 | 淺黃色鬆散粉末、稍有結塊 | <0.5 | <YG3 | 0 | 0 | 0.05 | 95.79 | 5.86 | 16.12 | |
8 | 淺黃色鬆散粉末、稍有結塊 | <0.5 | YG3 | 0 | 0 | 0.05 | 95.25 | 5.98 | 16.17 | |
10 | 淺黃色鬆散粉末、稍有結塊 | <0.5 | YG3 | 0 | 0 | 0.05 | 93.80 | 5.96 | 15.85 | |
II | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.3 | >YG1 | 0 | 0.26 | 0.42 | 94.17 | 4.85 | 0.99 |
2 | 淺黃色粉末、結塊 | >0.5 | Y5 | 0 | 0.04 | 0.13 | 93.04 | 6.27 | 16.19 | |
4 | 淺黃色粉末、結塊 | >0.5 | Y5 | 0 | 0.03 | 0.12 | 93.50 | 6.21 | 16.07 | |
6 | 黃色、結塊 | 0.5 | Y10 | 0 | 0.02 | 0.07 | 92.52 | 6.17 | 16.13 | |
8 | 黃色、結塊 | 0.5 | Y10 | 0 | 0 | 0.06 | 90.16 | 6.22 | 14.74 | |
10 | 黃色、結塊 | >0.5 | >Y10 | 0 | 0 | 0.07 | 91.07 | 6.21 | 15.61 | |
III | 0 | 白色鬆散粉末 | 0.3 | <YG1 | 0 | 0.08 | 0.32 | 90.37 | 5.85 | 1.27 |
2 | 黃色粉末、結塊 | >0.5 | YG7 | 0 | 0.02 | 0.17 | 93.48 | 6.06 | 16.07 | |
4 | 黃色粉末、結塊 | >0.5 | YG7 | 0 | 0.02 | 0.13 | 93.62 | 6.05 | 16.72 | |
6 | 黃色、結塊 | >0.5 | Y10 | 0 | 0 | 0.07 | 92.29 | 6.05 | 15.29 | |
8 | 黃色、結塊 | >0.5 | Y10 | 0.02 | 0 | 0.09 | 92.14 | 6.08 | 16.42 | |
10 | 黃色、結塊 | 1 | >Y10 | 0 | 0 | 0.05 | 89.91 | 6.06 | 15.91 | |
樣品批號 | 時間（月） | 外觀 | 溶液澄清度 | 溶液顏色 | 相關物質含量（%） | 總雜質含量（%） | 含量（%） | pH值 | 水分（%） | |
A48含量（%） | Lactone含量（%） | |||||||||
I | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.5 | <YG1 | 0 | 0 | 0.06 | 94.62 | 6.03 | 15.52 |
1 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | YG2 | 0 | 0 | 0.07 | 97.64 | 5.39 | 13.35 | |
2 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | YG2 | 0 | 0 | 0.07 | 96.41 | 5.64 | 13.71 | |
3 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | YG2 | 0.06 | 0 | 0.15 | 93.94 | 5.72 | 14.15 | |
6 | 白色鬆散粉末 | >0.5 | YG3 | 0.13 | 0 | 1.08 | 92.56 | 5.80 | 13.63 | |
II | 0 | 白色鬆散粉末 | <0.3 | >YG1 | 0 | 0.26 | 0.42 | 94.17 | 4.85 | 0.99 |
1 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | YG3 | 0.47 | 0.56 | 1.25 | 90.88 | 4.65 | 2.75 | |
2 | 白色鬆散粉末 | 1 | YG3 | 0.51 | 0.70 | 1.38 | 92.05 | 4.67 | 2.68 | |
3 | 淺黃色鬆散粉末 | >2 | YG5 | 0.63 | 0.78 | 1.74 | 93.95 | 4.65 | 1.98 | |
6 | 黃色鬆散粉末 | 2 | YG7 | 1.14 | 1.12 | 2.93 | 95.36 | 4.65 | 3.19 | |
III | 0 | 白色鬆散粉末 | 0.3 | <YG1 | 0 | 0.08 | 0.32 | 90.37 | 5.85 | 1.27 |
1 | 白色鬆散粉末 | 0.5 | YG2 | 0.73 | 0.20 | 1.35 | 93.33 | 4.63 | 2.54 | |
2 | 白色鬆散粉末 | <2 | >YG4 | 0.86 | 0.26 | 1.60 | 93.36 | 4.94 | 2.20 | |
3 | 淺黃色鬆散粉末 | >2 | YG4 | 0.99 | 0.33 | 1.89 | 93.36 | 4.9 | 1.88 | |
6 | 黃色鬆散粉末 | 3 | YG6 | 1.19 | 0.29 | 7.77 | 89.99 | 4.26 | 1.81 | |
/ | 收量（克） | 收得率（%） |
例 | 5.5 | 110 |
實施例1 | 5.0 | 100 |
實施例2 | 4.9 | 98 |
實施例3 | 5.2 | 104 |
實施例4 | 5.0 | 100 |
實施例5 | 4.9 | 98 |
樣品 | Samp576 | Samp4001 | Samp4002 | Samp597 | Samp4023 |
晶型 | 無色透明針狀 | 無色透明針狀 | 無色透明針狀 | 無色透明 | 無色透明針狀 |
晶胞參數 | a=4.851（1） | a=4.853（1） | a=4.853（1） | a=4.870（1） | a=4.840（1） |
b=28.277⑴ | b=28.233（1） | b=28.232（1） | b=28.325（1） | b=28.127（1） | |
c=18.304（1）Å | c=18.298（1）Å | c=18.294（1）Å | c=18.351（1）Å | c=18.325（1）Å | |
d=97.575（2）° | d=97.632（1）° | d=97.624（3）° | d=97.590（2）° | d=97.657（1）, | |
晶系及空間群 | 單斜晶系，P2, | 單斜晶系，P2> | 單斜晶系，P2. | 單斜晶系，P2, | 單斜晶系，P2. |
晶體大小 | 0.17×0.17×0.60毫米 | 0.08×0.10×0.15毫米 | 0.12×0.12×1.0毫米 | 0.10×0.10×1.00毫米 | 0.05×0.05×0.2nun |
晶胞體積 | 2488.8（9）Å | 2484.9（6）Å | 2484.2（6）Å | 2509.2（5）Å | 2472.6（3）Å |
晶胞內分子數 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
獨立衍色點 | 3906 | 4352 | 3796 | 3945 | 3797 |
可觀察點數 | 3878 | 4233 | 3733 | 3817 | 3623 |
一個不對稱單位的化學計量式 | （C14H13O4N8S3）2（H2O）9.0Na2 | （C14H13O4N8S3）2（H2O）4.7Na2 | （C14H13O4N8S3）2（H2O）5.4Na2 | （C14H13O4N8S3）2（H2O）10Na2 | （C14H13O4N8S3）2（H2O）4.2Na2 |
Cefazolin的分子式 | C14H14O4N8S3 | C14H14O4N8S3 | C14H14O4N8S3 | C14H14O4N8S3 | C14H14O4N8S3 |
晶體密度 | 1.339克/立方厘米 | 1.354克/立方厘米 | 1.216克/立方厘米 | 1.339克/立方厘米 | 1.358克/立方厘米 |
Rf/Rw值 | 0.067/0.075 | 0.087/0.091 | 0.085/0.083 | 0.077/0.084 | 0.083/0.098 |
S值 | 7.365 | 3.334 | 4.583 | 5.092 | 4.026 |
水分字數及所占位置 | 9.0個水分子，9個位置 | 4.7個水分子，11個位置 | 5.4個水分子，9個位置 | 10個水分子，10個位置 | 4.1個水分子,9個位置 |
Peaksearch | |||||||||||
Sample：tbzln-703 | File：tbzl-020703.0118 | Comment：lj | |||||||||
Date：30-Jul-0219:39 | Operator：RINT | ||||||||||
Peak No. | 2Theta | FWHM | d-va1ue | Intersity | I/Io | Peak No. | 2Theta | FWHM | d-value | Intersity | I/Io |
1 | 5.02 | 0.155 | 17.588 | 255 | 18 | 25 | 24.72 | 0.141 | 3.5985 | 253 | 18 |
2 | 5.96 | 0.141 | 14.6157 | 493 | 35 | 26 | 24.94 | 0.141 | 3.5673 | 210 | 15 |
3 | 6.420 | 0.165 | 13.7561 | 1415 | 100 | 27 | 25.32 | 0.118 | 3.5146 | 328 | 23 |
4 | 8.080 | 0.188 | 10.9333 | 152 | 11 | 28 | 25.6 | 0.165 | 3.4768 | 388 | 27 |
5 | 9.920 | 0.158 | 8.9091 | 132 | 9 | 29 | 26.12 | 0.141 | 3.4088 | 250 | 18 |
6 | 10.400 | 0.165 | 8.4989 | 160 | 11 | 30 | 26.7 | 0.183 | 3.336 | 55 | 60 |
7 | 10.760 | 0.165 | 6.2154 | 213 | 15 | 31 | 27.32 | 0.188 | 3.2617 | 575 | 41 |
8 | 11.760 | 0.141 | 7.5189 | 482 | 34 | 32 | 28.36 | 0.141 | 3.1444 | 160 | 11 |
9 | 13.640 | 0.188 | 6.4865 | 250 | 16 | 33 | 29.00 | 0.165 | 3.0502 | 260 | 18 |
10 | 15.160 | 0.165 | 5.6394 | 863 | 61 | 34 | 29.38 | o.118 | 3.0375 | 257 | 18 |
11 | 16.100 | 0.145 | 5.5005 | 165 | 12 | 35 | 29.76 | 0.282 | 2.9996 | 450 | 32 |
12 | 17.600 | 0.165 | 50350 | 600 | 42 | 36 | 30.40 | 0.165 | 2.9379 | 462 | 33 |
13 | 10.620 | 0.165 | 4.7614 | 487 | 34 | 37 | 31.58 | 0.212 | 2.8307 | 345 | 24 |
14 | 18.800 | 0.165 | 4.6964 | 525 | 37 | 38 | 32.36 | 0.212 | 2.7643 | 280 | 20 |
15 | 19.680 | 0.141 | 4.5073 | 1048 | 74 | 39 | 3362 | 0.141 | 2.6635 | 226 | 16 |
16 | 19.900 | 0.118 | 4.4579 | 622 | 44 | 40 | 33.88 | 0.235 | 2.6437 | 267 | 19 |
17 | 20.140 | 0.165 | 4.4054 | 653 | 47 | 41 | 34.40 | 0.165 | 2.6049 | 422 | 30 |
18 | 20.900 | 0.188 | 4.2469 | 743 | 53 | 42 | 35.46 | 0.262 | 2.5294 | 253 | 10 |
19 | 21.480 | 0.141 | 4.1335 | 347 | 24 | 43 | 36.60 | 0.118 | 2.4532 | 210 | 15 |
20 | 21.720 | 0.141 | 4.0883 | 417 | 29 | 44 | 36.76 | 0.141 | 24d29 | 345 | 24 |
21 | 22.060 | 0.141 | 4.0261 | 762 | 54 | 45 | 37.11 | 0.212 | 3.4187 | 225 | 16 |
22 | 22.560 | 0.165 | 3.9380 | 865 | 61 | 46 | 37.82 | 0.118 | 2.3768 | 210 | 15 |
23 | 23.100 | 0.165 | 3.8471 | 548 | 39 | 47 | 38.44 | 0.110 | 2.3399 | 270 | 19 |
24 | 23.620 | 0.165 | 3.7636 | 765 | 54 | 48 | 40.04 | 0.141 | 2.2500 | 225 | 16 |
2003-Apr-24 10:18:10 Page-2 | |||||||||||
榮譽表彰
2014年11月6日，《一種具有螯合結晶水合物的頭孢菌素及其製備方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
