簡介
1. IL-4的產生
在人類IL-4主要由活化T細胞產生。在小鼠由Th2亞群產生。此外,
肥大細胞、
IL-2刺激小鼠T
細胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠
胸腺瘤EL-4細胞以及B細胞系CH12均能分泌IL-4。?
2. IL-4的分子結構和基因
小鼠IL-4基因長約6kb,成熟IL-4分子由120
胺基酸殘基組成,裸肽分子量為14kDa,有3個
糖基化點,經糖基化後IL-4分子量為30kDa。人IL-4
基因定位於第
5號染色體,由4個
外顯子和3個
內含子組成,約10kb,是現知
淋巴因子基因中較大的一個。成熟人IL-4分子由129胺基酸殘基組成,15kDa,有2個糖基化點,含有6個
半胱氨酸,參與分子內
二硫鍵的組成。人與鼠IL-4 DNA水平上有70%
同源性,IL-4前體蛋白從N端到91位胺基酸以及C端到128位胺基酸人小鼠之間在胺基酸水平上有70%同源性,前體蛋白91至128位胺基酸之間很少有同源性,這可能與IL-4種屬作用
特異性有關,如人、鼠IL-4生物學作用上沒有
交叉反應。?
3. IL-4的受體
IL-4受體(IL-4R)由802
胺基酸殘基組成,分子量為140kDa,胞膜外區209胺基酸,跨膜區24胺基酸,
胞漿區569胺基酸,與小鼠IL-4R有53%同源性,屬於紅細胞生成素受體超家族成員,最近命名為CDw124。在小鼠,T細胞、
B細胞、
胸腺細胞、
骨髓細胞、
巨噬細胞和
肥大細胞表面都有IL-4R,每個細胞受體數目在100~2000左右,其親和力Kd在10-10~10-11M,1~5×10-12M濃度的IL-4可使B
細胞增殖(3H-TdR摻入率)達到最大值的50%。LPS 對B細胞IL-4R表達有
正調節作用,受體數量可增加5~10倍。IL-4與相應受體結合後細胞內傳遞信號的途徑尚不清楚,IL-4R
胞漿區富含
脯氨酸和
絲氨酸, PTK和PKC可能參與受體介導的信號傳遞,IP3和Ca2+濃度升高。在小鼠已發現有不同剪接形式mRNA所翻譯的
分泌型(可溶性)IL-4R(sIL-4R)。sIL-4R與膜型IL-4R(mIL-4R)同
配體IL-4結合時具有相同的親和力。sIL-4R可能是IL-4保護性載體,或調節IL-4的生物學活性。?
活性
(1) B細胞:促進SAC或抗IgM預先刺激B細胞的增殖,這一生物學功能已被用來作為檢測IL-4的生物學活性。IL-4促進B細胞MHCⅡ類抗原、FcεRⅡ/CD23和?>
CD40的表達,並增強B細胞提呈抗原能力,使免疫系統對小量抗原刺激發生免疫應答。增加FcεRⅡ/CD23(IgE Fc 段低親和力受體) 的表達,並釋放可溶性CD23(sCD23)/IgE結合因子(IgE-BF),與mIgE陽性細胞結合併誘導其分化,可能與促進B細胞IgE的產生有關。IL-4提高LPS刺激小鼠B細胞 IgG1、IgE產生水平分別為8~10倍和10~100倍,但對IgG3分泌降低6~10倍,IgG2a、IgG2b和IgM有不同程度下降,對IgA產生無明顯影響。IL-4增強IgG1和IgE水平的機理可能是:①使
選擇性刺激定向產生IgG1或IgE的B細胞的增殖和分化;②增加特異的重鏈穩定區(C?H)Ig 類的轉換使Sμ-Sγ1結合,促進IgG1合成和分泌。
IFN-γ對IL-4上述生物學功能有明顯抑制作用。而IL-4則可抑制IFN-γ mRNA的
轉錄和抑制IFN-γ誘導B細胞產生IgG2a。
寄生蟲感染時血清IgG1和IgE水平升高。此外,IL-4還可促進休止期
B細胞的早期活化,從
G0期進入
G1期,細胞體積增大,並表達CD25。?
(2)T細胞:IL-4是T細胞自身分泌的生長因子,如Th-2
細胞系是一種
IL-2依賴細胞系,IL-4可單獨維持TH-2的增殖,抗IL-2和抗IL-4 McAb(11B11)可分別抑制IL-2和IL-4刺激TH-2細胞的增殖作用,但相互之間無交叉抑制作用。純化後的T細胞(
CD4陽性或
CD8陽性亞群) 對IL-4的增殖反應還需要IL-1(或PMA)的協同作用;而IL-2單獨可維持活化T細胞的增殖。表明IL-4生長信號的傳遞過程與IL-2有所不同。高劑量IL-4能誘導CD4-CD8+或CD4+CD8-或CD4-CD8-
胸腺細胞的增殖。IL-4 增強PHA刺激T細胞釋放GM-CSF和G-CSF。在小鼠實驗系統中,多數情況下IL-4對
CTL和LAK
細胞的分化有
正調節作用;而對人的
殺傷細胞則有時表現為負調節作用,如在人MLC中IL-4選擇性地促進Th增殖,同時伴有CTL、NK和LAK功能的降低。此外IL-4還能抑制
IL-2所誘導的NK
白血病細胞LAK活性。最近發現,用IL-4與T細胞或
B細胞溫育,可降低高親和力IL-2R位點數,但不影響低親和力IL-2R的數量。IL-4還可刺激CD3陰性NK
細胞克隆的生長。?
(3)刺激
肥大細胞增殖,並與IL-3有協同作用,尤其對於黏膜和
結締組織型肥大細胞體外生長是必需的。?
(5)協同CSF刺激造血細胞的增殖,與G-CSF協同增強粒細胞
集落形成,協同
紅細胞生成素(EPO)增強BFU-E的形成。?
IL-4作為腫瘤免疫調節劑已進入Ⅱ期臨床試驗。此外,還開始進行治療
免疫缺陷症的臨床試驗。由於體內、體外均證實IL-4可以抑制IL-1、IL-6和TNF分泌,並促進IL-1ra產生,因此套用IL-4可能為治療
敗血症休克提供一種新的方法。?