《Wnt信號通路對AML分化的影響及機制研究》是依託山東大學，由臧紹蕾擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Wnt信號通路對AML分化的影響及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：臧紹蕾
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
急性髓性白血病（AML）是造血乾/祖細胞發生分化阻滯和惡性增殖導致的惡性疾患，目前治療包括化療和誘導分化治療。與傳統化療比較，誘導分化治療完全緩解率高，毒副作用小，因此研發能夠誘導AML細胞分化的分子靶點意義重大。Wnt信號通路是進化過程中高度保守的信號系統。有研究表明，Wnt信號通路與AML的發生髮展有關，但目前還沒有Wnt信號通路與AML細胞分化相關的報導。我們前期工作發現，一種新型化合物在誘導AML細胞分化的同時能夠調節Wnt信號通路分子的表達。部分經典Wnt/β-catenin分子表達下調而非經典Wnt/Ca++/PKC通路分子表達上調，提示Wnt信號通路分子可能參與AML細胞的分化。本研究擬通過分子生物學技術對兩種Wnt信號通路進行干預，觀測對AML細胞分化的影響。明確不同Wnt信號通路與AML細胞分化的關係，找到與AML細胞分化相關的分子靶點，為AML的誘導分化治療提供實驗依據
結題摘要
我們前期工作發現，一種新型化合物 6-BT在誘導AML細胞分化的同時能夠調節Wnt信號通路分子的表達，提示Wnt信號通路分子可能參與AML細胞的分化。在本課題我們分別研究了經典及非經典Wnt信號通路對粒細胞分化的影響，以期發現對AML細胞分化有顯著影響的分子，為AML的誘導分化治療提供實驗室基礎。我們發現非經典Wnt信號配體分子Wnt5a在AML病人中表達明顯下調。通過穩篩過表達Wnt5a的NB4細胞，發現Wnt5a可上調PKC 及CAMKⅡ的磷酸化水平，激活非經典Wnt信號通路。但形態學及NBT-reduction試驗均顯示Wnt5a對NB4細胞粒單系分化的影響不顯著，機制有待於進一步研究。 接著我們研究了經典Wnt信號通路受體分子FZD7對粒細胞分化的影響。我們構建並包裝FZD7慢病毒，我們發現FZD7可上調NFATc1及經典Wnt通路的分子，提高經典Wnt通路的中心分子β-catenin的蛋白表達水平。在Imatinib 誘導的K562細胞分化過程中，FZD7表達下調。而且，過表達FZD7可拮抗Imatinib誘導的K562向紅系分化，提示經典Wnt信號通路在細胞的分化中起拮抗作用。FZD7及其所調節的經典Wnt信號對AML細胞分化的影響正在研究過程中。在查閱大量文獻後，我們發現靶向wnt信號分子的microRNA同樣參與了AML的粒系、單核系分化。在保證順利完成原定工作的基礎上，我們利用現有資源對microRNA在AML的 作用進行分化過程中的作用了研究，發現miR-23a及miR-27a在PMA誘導的單核細胞分化及 ATRA誘導的粒系分化過程中上調，其共同的靶基因為GSK3β。下調GSK3β可促進AML細胞 向髓系分化，因此GSK3β可以作為AML誘導分化治療的靶向分子。目前，已有4篇受本課題資助的SCI論文發表，另有3篇正在投稿、資料整理過程中。
