《VISTA對腎透明細胞癌的腫瘤治療研究》是依託清華大學，由洪善娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：VISTA對腎透明細胞癌的腫瘤治療研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：洪善娟
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腎透明細胞癌（ccRCC）是最常見的腎惡性腫瘤，發病率逐年上升，晚期患者預後極差。以PD-1抗體為代表的免疫結合點阻斷治療已成為晚期腎細胞癌的突破性治療方式。然而免疫結合點分子種類眾多，PD-1的抗體阻斷治療也只對部分患者有效。申請人在前期研究中發現23例ccRCC患者中僅11例的腫瘤浸潤淋巴細胞表達PD-1；而另一種免疫結合點分子VISTA在幾乎每例腫瘤組織中均強烈表達。鑒於VISTA與PD-L1高度同源，我們推測，VISTA可能是調控ccRCC腫瘤免疫的免疫結合點分子。本課題擬採集病理確診的ccRCC患者臨床標本，分析VISTA及其受體的表達，進行RNAseq分析，找出差異表達基因；採用小鼠腎細胞癌模型，通過VISTA阻斷抗體分析其抗腫瘤效應機制。本課題的研究結果將為後期採用單藥療法或者與其他免疫結合點分子組合治療ccRCC提供理論依據。
結題摘要
腎細胞癌（RCC）是最常見的腎惡性腫瘤，具有較高的免疫原性。抗PD-1和抗CTLA-4的組合已被批准為晚期RCC的一線治療。然而，抗PD-1和抗CTLA-1治療可引起VISTA上調，從而誘導黑色素瘤和前列腺癌的適應性耐藥。因此，迫切需要探索VISTA在RCC中的表達和功能。在這項研究中，我們發現VISTA mRNA和蛋白在透明細胞RCC（ccRCC）腫瘤中高表達。與PD-L1主要表達在腫瘤細胞不同，大部分VISTA表達於ccRCC腫瘤內髓樣細胞。 VISTAhi患者的特徵是CD8 +腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的百分比低，但CD4 + TIL並非如此。而且來自VISTAhi患者的CD8 + TIL表達的顆粒酶B，穿孔素和TNFa較少。僅在一小部分ccRCC患者中檢測到VISTA受體。有趣的是，我們對 ccRCC 患者的免疫螢光結果採用聚類分析確定了四組ccRCC患者。 PD-L1hiVISTAhi患者顯示出CD8 + TIL的比例最高，且為耗竭CD8 + T 細胞。但是，雖然VISTA和PD-1的組合可以抑制腫瘤的生長，但未能在小鼠RCC模型中發揮協同作用。用聯合抑制劑培養臨床切除的腫瘤組織可在五分之一的患者中協同增強TNFa的分泌。值得注意的是，觀察到抗VISTA的反應率高於抗PD-1。我們這些發現提示VISTA可以作為ccRCC免疫療法的候選靶標。
