《果糖-1,6-二磷酸酶抑制腎癌的機制研究》是依託中山大學，由李博擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：果糖-1,6-二磷酸酶抑制腎癌的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李博
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腎癌是全球十大癌症之一，其主要亞型是腎透明細胞癌(ccRCC)。超過90%的ccRCC腫瘤具有VHL基因失活,從而導致低氧誘導因子HIF在腫瘤中的穩定表達。但是，小鼠腎臟中的條件性VHL敲除不足以引發腎腫瘤，說明腎癌形成過程中有其他必須的分子機制。申請人之前的工作表明果糖-1,6-二磷酸酶1(FBP1)的表達在ccRCC腫瘤中普遍下調，並且FBP1通過雙重作用抑制腫瘤生長：FBP1不僅能有效拮抗細胞糖酵解，還能在細胞核內抑制HIF的轉錄活性。基於這些研究成果，我們計畫深入探索FBP1抑制腫瘤生長的分子機理和上游調控機制。首先，我們將研究FBP1調控谷氨醯胺代謝重排和線粒體呼吸的原理；其次，我們會探求能與FBP1結合的代謝物對於FBP1抑制HIF活性的影響。這兩項工作會為闡明FBP1下調和VHL缺失對於ccRCC初始發生的協同促進效應打下堅實基礎，並為發展針對腎癌的治療手段提供新的靶點。
結題摘要
腎癌是全球多發的惡性腫瘤之一，且復發後預後很差。本項目以腎癌為主要研究對象，圍繞腎癌中常見的代謝重排現象進行了兩方面的研究，分別是解析糖異生代謝酶FBP1 調控腎癌細胞谷氨醯胺代謝的分子機理，以及探索可調控FBP1 酶學活性的小分子代謝物對FBP1 抑制HIF 活性的影響。首先，基於我們對腎腫瘤中糖異生酶FBP1異常表達的早期研究，進一步發現了FBP1對於表觀遺傳因子EZH2有結合和抑制作用，可通過調控EZH2的活性增強其下游基因的表達（Cancer Research 2020，通訊），其中包括和谷氨醯胺氮代謝有關的尿素循環代謝酶ARG2和ASS1。敲降這兩個代謝酶可以重編程腎癌細胞的胺基酸和能量代謝，從而促進腫瘤的惡性進展（Cell Metabolism 2018）。其次，我們發現了能量相關小分子代謝物AMP可參與調控FBP1與HIF的相互作用，這提示FBP1-HIF相互作用軸可能成為細胞在低氧環境中感受能量狀態的效應器。確認FBP1在這一過程中發揮的重要作用以後，我們建立了一種數學模型用以篩選和腫瘤惡性進展相關的其他重要代謝靶點，以期鑑定更多的代謝狀態感受器。經過建模計算和實驗測試，我們篩選並驗證了三個顯著調控腫瘤瓦伯格效應的關鍵代謝酶，可在將來進行後續研究（Cell Communication and Signaling 2019，共同通訊）。
