林島綜合徵

概述

林島綜合徵（Von Hippel—Lindau Syndrome，又稱“VHL綜合徵”）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其致病基因位於染色體3P25-P26，基本病變是成血管細胞瘤，臨床特徵為發生於神經系統或視網膜的血管母細胞瘤、腎臟透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤以及肝、腎、胰腺、附睪等多發囊腫或腫瘤。

命名

1895年德國眼科醫生Von Hippel發現視網膜血管母細胞瘤(Retina Hemangioblastoma，RHb)具有家族特性，1926年瑞典眼科醫生Arvid Lindau也觀察到視網膜和小腦的血管母細胞瘤是中樞神經系統(CNS)血管瘤病灶的一部分，並具有遺傳性。到1964年，Melmon和Rosen總結了多篇臨床報告，將CNS血管母細胞瘤合併腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細胞瘤、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為“Von Hippel-Lindau綜合徵”，簡稱VHL 綜合徵。

症狀

四肢厥冷，頭暈，噁心嘔吐，視物模糊、旋轉，走路不穩，眼底出血，咽反射遲鈍，吞咽困難，嗆咳。

病理生理

其表現為一系列的病變，基本組成分為兩部分：

①視網膜、腦幹、小腦或脊髓的血管母細胞瘤；

②腹腔臟器病變(嗜鉻細胞瘤、腎囊腫或腎細胞癌、胰腺囊腫等)。

好發部位

(1)視網膜——成血管細胞瘤和視網膜血管瘤病（45%），多發（66%），雙側（50%）。

(2)CNS——成血管細胞瘤，小腦（65%），大腦，延髓（20%），脊髓（15%），多發性成血管細胞瘤（10%~15%），脊髓空洞症，腦膜瘤，脊髓的動靜脈畸形和後顱窩表皮樣瘤，以及脊柱粟粒狀成血管細胞瘤。

(3)迷路——內淋巴囊腫瘤（7%）。

(4)肺——囊腫。

(5)心臟——橫紋肌瘤。

(6)腎——成血管細胞瘤，腎細胞腺瘤，腎細胞癌（20%~40%），多中心（87%）雙側（10%~75%），腎血管瘤，腎皮質囊腫（75%），腎細胞癌（可能起於囊腫壁）。

(7)膀胱——成血管細胞瘤。

(8)附睪或睪丸——附睪囊腫，附睪透明細胞乳頭狀囊腺瘤，附睪腎上腺樣瘤以及睪丸生殖細胞瘤。

(9)寬韌帶——乳頭狀囊腺瘤。

(10)腎上腺——嗜鉻細胞瘤，囊腫（10%~17%，雙側40%）。

(11)胰腺——成血管細胞瘤，囊腫（30%的患者，屍檢中見72%），囊腺瘤，胰島細胞腺瘤，胰島細胞癌。

(12)肝——囊腫，腺瘤，血管瘤和總膽管類癌。

(13)脾——血管瘤和囊腫。

(14)皮膚——痣和咖啡牛奶斑。

（15）骨——囊腫和血管瘤。

(16)其他——大網膜和腸系膜囊腫，副神經節瘤。

流行病學調查

VHL綜合徵為一種常染色體顯性遺傳病，其發病率為1/85000~1/36000，患者子女有50%發病率，在性別上無明顯差異。VHL綜合徵是由VHL基因突變引起，臨床表現的複雜多樣性是其最顯著特點，同一家族內不同成員常患有部位及組織學各不相同的各種腫瘤。

患者的中位存活年齡是49歲，最常見的死亡原因是小腦成血管細胞瘤的神經合併症或轉移性腎癌。帶VHL基因的父母其子女有50%的機會帶 VHL 基因，性別分布相等。一些家庭子代患病不到 50% ，反過來子代患病，其父母也不一定發病，即基因被遺傳但並不表達。也有許多病例是無症狀攜帶者。無家族史者罕見患VHL。基因的突變僅僅發生1%~3%的病例。VHL綜合徵是一種常染色體顯性遺傳性疾病，通常多臟器患病，影像檢查是發現病變的主要手段。

遺傳學研究

目前認為VHL綜合徵是由VHL基因的突變引起。VHL基因是一個抑癌基因，位於染色體3 P25區 ，編碼含有214胺基酸，分子量為30 ku的細胞蛋白。VHL編碼的蛋白參與構成一多蛋白複合體，可以負性調節低氧誘導的如血管內皮生長因子(VEGF) mRNA表達。VHL基因突變可造成該蛋白功能喪失，VEGF表達升高而發生富含血管的血管母細胞瘤。VHL基因突變在其它腫瘤發生中的機制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位點的突變類型或稱基因類型導致疾病的不同表現型，新生血管生成是腫瘤發生、發展的必要條件，散發腎細胞癌中也有70%發生VHL基因突變或高甲基化抑制。VHL基因突變的人群攜帶率估計為3/10萬左右，外顯率接近100%。其遺傳特徵為常染色體顯性方式，子女有50%機率發病，故對其子女也應嚴密隨訪。

臨床分型

VHL分3型：

Ⅰ型包括視網膜和中樞神經系統成血管細胞瘤、腎囊腫、腎癌和胰腺囊腫。

Ⅱ型除視網膜和中樞神經系統成血管細胞瘤外，還包括胰腺嗜鉻細胞瘤和胰島細胞瘤。

Ⅲ型不常見，包括視網膜和中樞神經系統成血管細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎和胰腺疾病。

臨床診斷

① 至少有一個中樞神經系統血管母細胞瘤；

② 有一個中樞神經系統血管母細胞瘤及VHL內臟器官病變表現；

③ 有典型確切的VHL家族史。

患者罕見有 VHL 的全部表現，大約 50% 只有一項表現。 視網膜的病灶通常首先發生,只有少數患者在10歲以前被發現。

不同病變的組合其臨床表現不相同。VHL綜合徵是根據視網膜和中樞神經系統兩個以上不同部位的血管母細胞瘤或一個血管母細胞瘤伴有腹腔器官的病變而作出臨床診斷。腹臟器官兩個以上的病變或有家族史的患者有一個上述病變也要考慮該病的可能。診斷主要通過影像學檢查和眼底檢查。不同年齡段的患者上述病變發生率是不同的。如嗜鉻細胞瘤常早發，而腎細胞癌很少在腦和眼底病變出現之前發生，但其後的發生率可高達70%。所以在臨床工作中已診斷或有上述病變懷疑是VHL綜合徵的患者，應該定期隨訪，常規行B超或CT檢查，以便早期發現病變。Solomon臨床觀察到VHL綜合徵的腎囊腫經過3～7年有惡變為腎癌的可能，所以腎囊腫應視為細胞癌的前體給予嚴密觀察。

檢查方案

體檢

1有無視網膜病變，包括脫落、出血和失明。

2有無腦的成血管細胞瘤。

3有無胰腺、肝、肺等器官的多發囊腫

4無嗜鉻細胞瘤（心慌、頭痛、盜汗、間歇性或持續性高血壓）

5有無單側或雙側腎腫瘤或腎囊腫

6其他器官的囊腫及囊腺瘤

輔助檢查

1眼底螢光造影

2頭部CT或MRI

3腹部B超和CT

4腹膜後器官（腎、腎上腺）B超和CT

5KUB+IVP以利明確泌尿系統形態和功能

VHL患者最常出現症狀的年齡在20~30歲之間。臨床症狀主要取決於受累及的器官。針對 VHL患者檢查的劍橋方案由Maher等設計，主要用於VHL患者及其高危人群的檢查，方案如下：

無症狀的患者

(1)1年1次體檢和尿液化驗；

(2)1年1次直接或間接檢眼鏡檢查；

(3)1年1次血管造影檢查；

(4)1年1次腎臟超音波檢查；

(5)每3年MRI或CT檢查，50歲以後每5年檢查1次；

(6)每3年1次腹部CT掃描（多發腎囊腫縮短檢查間隙）；

(7)1年1次24 h 集尿做香草扁桃酸檢測。

高危人群

上述的草案，增加了年齡限制。

(1)5歲起1年1次直接或間接檢眼鏡檢查；

(2)10歲起1年1次血管造影檢查直到60歲；

(3)15~40歲每3年1次MRI或CT檢查腦部，然後每5年檢查1次直到60歲；

(4)20~65歲每3年1次腹部CT掃描。

影像學檢查

平片

對VHL患者的檢查診斷，幾乎不起作用。視網膜病變的晚期可能鈣化甚至骨化，但平片很難看到，如果罕見地合併有骨囊腫和骨血管瘤平片可以作出診斷，但同時還必須與骨轉移瘤，畸形性骨炎，淋巴瘤以及單骨的纖維結構異常鑑別。因此平片診斷VHL的可信度不高。

CT

CT可以顯示CNS成血管細胞瘤囊性病灶內3~15 mm 的壁結節，15%的患者表現為多囊並伴有增強，只有10%呈實體增強。小腦最常被累及，其次是延髓，脊髓和脊神經根。幕上成血管細胞瘤罕見。成血管細胞瘤不鈣化，藉此可以與囊性星形細胞瘤鑑別。典型的囊性毛細胞星形細胞瘤發病年齡比成血管細胞瘤更年輕。脈絡膜毛細胞管瘤在組織學上類似成血管細胞瘤，其中25%~30%見於VHL患者，CT增強掃描可顯示腫瘤強化。視網膜血管瘤很小，CT不能顯示，診斷主要依賴檢眼鏡檢查。CT 對VHL患者的腎病變診斷雖然非常重要，CT不能準確鑑別囊性腎癌，囊腫內的癌症和非典型囊腫，因此CT發現VHL患者腎癌的敏感性不高，診斷要採取多種方法互補。腎腺瘤是潛在惡性病變。這些腺瘤通常<3 cm，位於皮層包膜下，與腎細胞癌不能鑑別。25%的患者呈多發表現。內淋巴囊腫瘤位於迷路後區，呈破壞性生長，病灶中心鈣化。乳突內淋巴囊腫瘤外周都可見薄層鈣化，代表膨脹的岩骨骨皮質。腫瘤生長緩慢，且向2個方向伸展，即外耳外側的頸靜脈孔方向以及內側的橋小腦角。CT圖像上，這些腫瘤的邊緣呈地圖樣或蟲噬狀，瘤內骨呈網狀或針狀，靜脈注射對比劑在囊腫區域內表現為散在的斑塊樣增強。胰腺囊腫非常常見， CT和超聲是發現胰腺囊腫和囊腺瘤的最好方法，薄層 CT 能更好地發現病變。但是發現腎癌的敏感性不高，鑑別囊性腎癌，囊腫內癌以及非典型囊腫不可靠，也不能鑑別腎腺瘤和腎癌，但是CT 比超聲能更敏感地發現小病灶，增強 CT可減少漏診的機會。VHL的鑑別診斷應當包括散發成血管細胞瘤，囊性星形細胞瘤，蛛網膜囊腫，囊性轉移癌，腎腺瘤，腎癌，腎囊腫，胰島細胞瘤。內淋巴囊腫瘤需要與其他橋小腦角區的腫瘤鑑別。

林島綜合徵CT表現

MRI

MRI有多參數成像的特點，有良好的組織分辨力，且沒有輻射損傷，因此發現CNS各個部位的成血管細胞瘤有優勢。CNS成血管細胞瘤以小腦最常見，其次是延髓，脊髓和視網膜。成血管細胞瘤可以孤立出現，但是視網膜的病灶只見於VHL。MRI表現為一邊界清楚的囊性病灶，緊鄰軟腦膜側伴有血供豐富的壁結節。囊液為富含蛋白液體和(或)囊內出血，在所有序列中與腦脊液相比可以是等信號，但更常見的是在T1、T2加權中呈輕度高信號。壁結節T1像呈輕度低信號，T2像呈輕度高信號，增強掃描明顯強化。在病灶周圍和實體部分可見較大的供血或引流血管，在自旋迴波成像中表現為管狀的流空區。內淋巴囊腫瘤T1、T2信號不均勻，局部高信號代表亞急性出血，低信號代表鈣化或含鐵血黃素沉積。含血液或蛋白液體的囊腫，T1、T2均呈高信號。>2 cm 的腫瘤可以有流空表現。注射造影劑後，呈不均勻增強。VHL患者的脈絡膜毛細胞管瘤MRI表現為T1輕度高信號，與眼黑色素瘤相似，但與色素性黑色素瘤不同，後者在T2像上呈高信號。視網膜成血管細胞瘤介於1.5~2 mm 之間，在MRI上不能顯示。脊柱的成血管細胞瘤大部分是髓內腫瘤，占75%，也可以在神經根（20%）或者是硬膜下髓外（5%）。腫瘤大多數位於頸胸椎，腫瘤使脊髓膨大，並伴有囊變。MRI上表現為邊界清楚的強化腫塊。脊柱成血管細胞瘤是潛在的蛛網膜下出血的原因之一。腦血管造影陰性的蛛網膜下腔出血的患者作脊柱對比劑增強MRI可以排除脊柱的隱形成血管細胞瘤。增強可見壁結節，背側較大的引流血管表現為迂曲的信號空。VHL患者的嗜鉻細胞瘤MRI表現與單純嗜鉻細胞瘤無異。T1像上腫瘤信號與肝對照呈等信號或輕度低信號，T2像上呈顯著高信號。CT雖然也可以清晰顯示腎上腺及其他器官，而異位的嗜鉻細胞瘤則用MRI檢查較有優勢。CT發現腎上腺病灶後，也常需要繼續作MRI檢查。MRI是CNS成血管細胞瘤成像和無症狀VHL患者及高危人群檢查的首選檢查方法。假陽性診斷見於囊性星形細胞瘤，腫瘤常<5 cm，壁厚且伴有鈣化。囊性轉移瘤通常與成血管細胞瘤相似。脊柱的成血管細胞瘤必須與髓內出血鑑別。內淋巴囊腫瘤可能與其他的橋小腦角腫瘤相似，無功能的腎上腺瘤，腎上腺皮質腺瘤，腎上腺囊腫必須與VHL的嗜鉻細胞瘤鑑別。

林島綜合徵MR表現

超聲

超聲發現腎癌原發病灶的敏感性可以和CT相比。超聲是檢查已知VHL和高危人群腹部的首選方法，可以非常敏感地顯示腹內腫塊和囊內容物的特點。視網膜的檢查也最好用超聲來成像，視網膜成血管細胞瘤是VHL最常見且是最早的病灶，有45%~59%的VHL患者有此表現。病灶常常位於視網膜的周圍，也可直接累及視神經盤。典型可以見到擴張的輸入動脈和靜脈。病變如果位於周圍通常無症狀，如果體積增大，或位於中央則可引起視野缺損，大多數表現為視網膜顳側較小的低回聲腫塊。只有較大的視網膜病灶才可以在對比劑增強CT及MRI上見到。超聲很難鑑別腎腺瘤和腎癌，也不能區別複雜的良性囊腫和惡性的囊性轉移。

核素

核素檢查可以診斷CNS腫瘤，監測治療以及明確病變的功能特點，後者在橫斷成像上（例如CT）是無法實現的。核醫學的價值目前主要體現在正電子體層顯像（PET）。2氟?2脫氧?D?葡萄糖（FDG）可以提供CNS腫瘤代謝活動的指征，其表現與腫瘤生長率相關。FDG?PET掃描不受術後反應或激素的影響，可以提供腫瘤殘留或腫瘤復發的信息。核素也被用於發現VHL患者惡性病變的骨轉移以及腎腫瘤切除術以後的腎功能評價， 碘131間碘苯甲胍（131I MBG）可以有效地發現嗜鉻細胞瘤，這項技術是在臨床和實驗室有充分的證據證明有腫瘤存在但CT和MRI檢查無異常時就特別有價值。131I MBG全身閃爍照相從功能代謝可以判斷是否是惡性嗜鉻細胞瘤，這種方法可以為未來的治療提供方向。但是，雖然131I MBG攝入發現嗜鉻細胞瘤的敏感性為80%~90%，特異性98%，但甲狀腺髓樣癌，神經母細胞瘤和副神經節瘤出現同樣有131I MBG攝入存在。

血管造影

成血管細胞瘤的血管造影顯示為富血管病灶，壁結節持續早期明顯增強，可見增粗的輸入血管。血管造影成像早期的靜脈顯影（靜脈瘺）常提示成血管細胞瘤。有時，脊髓成血管細胞瘤的引流靜脈非常明顯而可能被誤認為動靜脈畸形，仔細研究血管造影像上的毛細血管期可以發現具有特徵的均勻的瘤結節染色。內淋巴囊腫瘤在血管造影上也是富血管腫瘤，由頸外動脈供血，較大的腫瘤也從頸內動脈獲得額外血供。但血管造影的表現不具特異性，其他血管類腫瘤有相似表現。而且囊性腦膜瘤，腦膜血管外皮細胞瘤與成血管細胞瘤表現類似，因此結合臨床和影像表現顯得非常重要。

介入

術前栓塞有助於手術完全切除內淋巴囊腫瘤和成血管細胞瘤。治療包括腫瘤的切除，引起壓迫症狀囊腫的抽吸術，視網膜病灶的光凝固術和冷凍治療。但腫瘤栓塞時可能造成正常器官栓塞形成，由此可能引發法律問題。

結論

放射學在VHL的管理中起重要作用，各部位的腫瘤用超聲，CT，MRI，核素和血管造影等不同的成像方法都可以顯示，但是，仍需要區別對待。比較而言，CT是一種發現身體各處腫瘤的最好方法，CT 比超聲能更敏感地發現腎臟的小病灶，缺點是有電離輻射，因此對無症狀患者和高危人群的檢查就不理想。其次依據不同的部位要選擇不同的檢查方法，CT，MRI顯示顱內病灶最好，MRI更適合檢查脊髓病變，視網膜腫瘤以超聲為首選，腎臟和胰腺以超聲和（或）CT檢查為好。因為VHL病灶的非手術治療已經日益被接受且受到重視，超聲和MRI的密切隨訪在疾病的進展中也起著重要的作用。無症狀患者或者高危人群的檢查，以非侵入性檢查為主，最好不要選擇有電離輻射的儀器，超聲和MRI應當列為首選。

病例

臨床資料

患者男，35歲，因顱腦手術後複查發現右腎占位性病變入院。患者自1993年因頭暈，視物旋轉，走路不穩於當地醫院就診，診斷為左小腦脈絡叢乳頭狀瘤行手術治療，1999年出現雙下肢無力行，T11-L1脊髓血管畸形矯治手術；2002年又因症狀反覆，再次分別行小腦岩部腦膜瘤切除術和T11-L3椎管內腫瘤切除術，術後複查發現右腎占位收住泌尿外科。患者曾祖母曾患有葡萄胎，其父親患有肝血管瘤，母親患腦積水，弟弟患腦膜瘤。

查體

神志清楚，眼底檢查未見滲出及血管畸形。頸部輕度抵抗，無頸項強直，下肢肌力下降，左側3-4級，右側0 級，腹壁反射下降，提睪反射消失。雙側腎區未見明顯包塊，腎區無明顯叩痛，輸尿管行徑無壓痛。膀胱區無膨隆。右側陰囊明顯增大，右側睪丸可觸及一約4cm×4cm硬結，無觸痛。靜脈腎盂造影未見雙腎及輸尿管明顯異常，膀胱呈神經源性改變。陰囊B超發現右陰囊積液，右睪丸內有一個囊性實質性團塊。

治療

1視網膜病變治療手段為雷射。

2中樞神經系統病變治療靠手術或雷射，治療上最主要的難點是多個腫瘤的散在分布。中樞神經病變根據部位行手術或X刀、伽瑪刀治療。

3胰腺囊腫治療應儘量避免外科手術。VHL綜合徵患者偶見有胰腺囊腫，遍布整個胰腺的小囊腫為其特徵，胰腺囊腫無惡變傾向，應不予處理。

4嗜鉻細胞瘤治療應以腫瘤剔除術為主。

5腎臟病變：

腎囊腫：應每六個月複查一次CT，一旦發現輕微異常（如囊壁的不規則、形態的異常或囊內有分隔出現），即應行手術切除治療。

腎細胞癌：4cm以內腎腫瘤採用腎部分切除術；雙側腎腫瘤最後可行雙側全腎切除術加透析，隨診2年無惡性腫瘤生長可考慮腎移植術 。腎細胞癌的治療與散發性腎細胞癌有所不同，由於前者常為雙側多發，腫瘤生長較慢，轉移較晚，故即使為單側腎癌，也應儘量行保留腎單位的腫瘤切除手術，因為對側也有在今後發生腎腫瘤的可能。多年臨床觀察發現，雙側全腎切除會誘發或加快其它部位的VHL腫瘤的生長，主要認為是由於移植術後的免疫抑制治療和套用透析的結果。

鑑別診斷

腎臟血管瘤，肝血管瘤腎臟及肝臟的轉移性腫瘤。