von Hippel-Lindau綜合徵簡稱VHL綜合徵，又稱VHL病，希佩爾-林道綜合徵、林島綜合徵，是VHL抑癌基因突變所致常染色體顯性遺傳病（OMIM 193300）。VHL病患者表現為多器官腫瘤綜合徵，包括中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜血管母細胞瘤、腎細胞癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或胰腺囊腫、嗜鉻細胞瘤、內耳淋巴囊腫瘤和生殖系統囊腫等病變。文獻報導VHL綜合徵的發病率為1/91000～1/36000，患者60歲時外顯率可達90%。
基本介紹
- 別稱：VHL病、VHL綜合徵、希佩爾-林道綜合徵、林島綜合徵等。
- 就診科室：泌尿外科
- 是否遺傳：是
病因,臨床表現,檢查,診斷,治療,預後,預防,
病因
VHL綜合徵是由VHL基因的突變引起的。VHL基因是一種抑癌基因，其位於染色體3q25-26，編碼含有213胺基酸的VHL蛋白。VHL蛋白作為E3泛素連線酶複合體的組成成分，通過泛素化途徑參與缺氧誘導因子HIF的降解。VHL基因突變時，VHL蛋白功能喪失，導致HIF不能被正常降解而累積，引起下游分子(如血管內皮生長因子、血小板源性生長因子等)表達升高而導致多腫瘤的發生。
臨床表現
VHL綜合徵各器官腫瘤的發生風險不同。患者最常見的臨床表現是中樞神經系統血管母細胞瘤（60%~80%）、視網膜血管母細胞瘤（25%~60%）、腎細胞癌或腎囊腫（25%~60%）、胰腺腫瘤或胰腺囊腫（35%~70%）、嗜鉻細胞瘤（10%~20%）、內耳淋巴囊腫瘤（10%）和生殖系統囊腫等病變。
1.中樞神經系統血管母細胞瘤
中樞神經系統血管母細胞瘤是VHL綜合徵最常見的臨床表現（60%~80%），也是最常見的死亡原因（67.7%）。平均發病年齡為33歲。該病變好發部位依次是小腦（44%~72%），脊髓（13%~50%）和腦幹（10%~25%）等。臨床表現主要取決於腫瘤位置和對周圍神經組織壓迫的程度。主要臨床表現為頭痛、麻木、眩暈、平衡失調、四肢疼痛或四肢無力等。
2.視網膜血管母細胞瘤
視網膜血管母細胞瘤發病率為（25%~60%），平均發病年齡為25歲，多數表現為雙側多發。腫瘤較小時患者多無臨床症狀，此時視網膜血管瘤較難被發現。腫瘤繼續增大，可能出現眼內出血、視力障礙甚至失明等症狀。因此，早期發現、早期治療對於保護患者視力至關重要。
3.腎細胞癌或腎囊腫
腎細胞癌是VHL綜合徵患者最重要的臨床表現之一（25%~60%），也是患者死亡的第二位原因(27.8%)。腎臟主要表現為雙側多發囊腫或腫瘤。早期通常無特殊症狀，多數通過影像學檢查發現，晚期可出現血尿、疼痛、腹部包塊等。與散發性腎癌相比，VHL綜合徵相關腎細胞癌的發病年齡早(平均年齡39歲)，病變累及雙側且為多發，病理類型幾乎全部為透明細胞癌，腫瘤進展較慢，3cm以下極少發生轉移。VHL綜合徵相關腎囊腫與普通腎囊腫不同，囊壁和囊液中可能有癌細胞，有轉變為腎癌的潛在風險，需嚴密隨訪。
4.胰腺腫瘤或囊腫
VHL綜合徵相關胰腺病變包括囊腫、漿液性囊腺瘤和胰腺神經內分泌腫瘤。胰腺腫瘤或囊腫的發病率為（35%~70%），平均發病年齡36歲。若胰腺囊腫或腫瘤堵塞胰管，患者可出現腹瀉、便秘、脂肪瀉或其他消化道併發症。若胰腺病變導致胰島素輸送受阻，患者可能出現血糖升高或糖尿病。
5.嗜鉻細胞瘤
嗜鉻細胞瘤的發病率為10%~20%，平均發病年齡為34歲，90%以上發生在腎上腺，其餘可發生在頸動脈竇、迷走神經和腹主動脈旁。發生在腎上腺的嗜鉻細胞瘤，可表現為單側多發，也可為雙側多發，累及雙側腎上腺的機率約為44%。血壓升高是患者最常見的臨床表現，其他症狀包括頭痛、心律失常、心悸、焦慮、恐懼和瀕死感等。
6.內淋巴囊腫瘤
內淋巴囊腫瘤的發病率為10%，常見病變部位是內淋巴囊或顳骨岩部，國外報導的平均發病年齡為22~40歲，目前尚無國內患者發病數據。患者常見臨床表現有耳鳴、眩暈、聽力減退、耳脹感或頰部感覺減退等。內淋巴囊腫瘤造成的聽力下降一旦發生便很難恢復，因此早期發現有助於手術切除，對患者聽力的保護十分重要。臨床應與梅尼埃病鑑別。
7.生殖系統病變
男性VHL綜合徵患者多表現為附睪囊腺瘤，可累及單側或雙側，發病率為25%~60%，平均發病年齡約24歲，一般不影響患者的生育功能。女性VHL綜合徵患者也可發生生殖系統囊腺瘤，最常見的部位為子宮闊韌帶，一般不引起症狀，少數情況下可能引起腹痛。
檢查
1.影像學檢查
超聲、CT、磁共振成像（MRI）等影像學檢查可以發現腫瘤，了解其位置、大小等，CT可評估有無遠處轉移，MRI可更清晰地顯示腫瘤與周圍組織的關係，為診斷和治療提供參考。
2.眼底檢查
眼底檢查可觀察視網膜有無水腫、新生血管及腫瘤等。
3.基因檢測
基因檢測是確診VHL綜合徵的金標準，若患者存在VHL基因致病性突變即可確診。
診斷
1.臨床診斷標準
VHL綜合徵臨床診斷要點包括：血管母細胞瘤（中樞神經系統或視網膜）、腎癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺多發囊腫或神經內分泌瘤及內淋巴囊腫瘤。若疑似患者符合以下條件可臨床診斷為VHL綜合徵：
有明確家族史，存在以上腫瘤之一即可診斷；無家族史，患者出現至少兩個血管母細胞瘤或一個血管母細胞瘤，加上上述腫瘤之一即可診斷。
2.基因診斷標準
目前認為基因診斷是確診VHL綜合徵的金標準，若患者存在VHL基因致病性突變時即可確診。我國VHL綜合徵患者約20%為大片段缺失，且存在嵌合體現象，基因檢測時應予考慮。
治療
VHL綜合徵為遺傳病，目前尚無治癒的方法。各器官腫瘤的處理方式也不盡相同，治療應綜合考慮患者全身腫瘤發病情況。
1.中樞神經系統血管母細胞瘤
中樞神經系統血管母細胞瘤的治療策略應考慮腫瘤的位置、大小、有無臨床症狀、患者一般狀態及既往治療史。目前比較一致的觀點是治療引起臨床症狀的腫瘤，而對於無症狀腫瘤尚存在爭議。手術是腫瘤治療的首選方案，其目的是切除腫瘤。
2. 視網膜血管瘤
治療視網膜血管母細胞瘤的方法包括電療、氙氣、雷射和冰凍凝固，成功率取決於病變位置、大小和數量。雷射光凝療法或冷凍治療是首選方案，適用於瘤體直徑不超過1.5mm的血管瘤。
3. 腎腫瘤
由於VHL綜合徵相關腎腫瘤具有雙側多發且不斷新生的特點，治療原則與散發性腎癌有較大不同，應以最少的手術次數獲得最大腎功能保護及腫瘤特異性生存時間。目前VHL綜合徵相關腎癌的治療方式包括主動監測、保留腎單位治療、根治性治療和藥物治療。治療關鍵取決於最佳干預時機：一方面需要及時干預，避免腫瘤轉移；另一方面需要儘可能延長患者的治療間隔。
4.胰腺腫瘤
不同類型的胰腺腫瘤臨床處理方式不同。大量證據表明，胰腺囊腫和漿液性囊腺瘤無惡性傾向，一般不需要手術干預。胰腺神經內分泌腫瘤具有潛在的轉移風險，應根據腫瘤大小，生長快慢和基因突變類型決定處理方式。
5.其他腫瘤
VHL綜合徵相關嗜鉻細胞瘤可累及雙側，腹腔鏡腎上腺部分切除術是首選治療方式，術前需要充分內科準備。手術指征包括：功能異常的腫瘤、影像學檢查間碘苯甲胍攝取或腫瘤直徑>3.5cm。
VHL綜合徵相關內淋巴囊腫瘤，手術對於保護患者聽力具有一定效果，是可選的治療方案。手術時機的把握需要考慮：腫瘤的生長速度、術前聽力水平、前庭症狀的嚴重程度、手術導致聽力下降和面神經損傷的可能性及雙側腫瘤的可能。
VHL綜合徵相關生殖系統病變，多採取期待治療，可通過B超定期監測腫瘤大小。
預後
VHL綜合徵為預後較差的一種遺傳性腫瘤綜合徵，國外報導男性中位生存期67歲，女性60歲。我國VHL綜合徵大樣本研究數據顯示，中國男性患者中位生存以及基因突變類型。首發年齡早、明確的家族史及VHL基因非錯義突變的患者預後更差。
預防
VHL綜合徵呈常染色體顯性遺傳，患者可通過遺傳諮詢、產前診斷等預防VHL基因突變攜帶者的出生。
