STAT3選擇性抑制劑的設計、最佳化及其功能研究

《STAT3選擇性抑制劑的設計、最佳化及其功能研究》是依託上海交通大學，由張健擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：STAT3選擇性抑制劑的設計、最佳化及其功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張健
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

STAT3屬於細胞信號傳導與激活因子STAT蛋白家族的成員，其異常激活與細胞惡性轉化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關。抑制細胞中異常激活的STAT3可以有效的控制或者逆轉多種腫瘤的發生和發展。當前國內外發現的STAT3抑制劑普遍存在著缺乏細胞通透性和選擇性的問題，成藥性差，無法套用於藥物開發。我們在前期工作中建立了STAT3抑制劑的篩選平台，發現了更有效透過細胞膜發揮效應的STAT3小分子抑制劑結構，且具有分子量小的優點，便於改造。本課題在已取得研究的基礎上，綜合藥物設計和藥物化學方法，通過選擇性藥效團和組合集中庫技術進一步設計、最佳化抑制劑的結構，發現在酶水平、細胞水平和選擇性滿足藥物開發的STAT3抑制劑，揭示抑制劑和STAT3的相互作用機制，並套用此類抑制劑驗證對STAT3介導腫瘤發生的阻斷作用，為抗腫瘤創新藥物的發現提供靶標作用依據和先導化合物基礎。

結題摘要

腫瘤是一種多因素異常引起的嚴重威脅人類生命健康的疾病，其中信號轉錄因子異常在腫瘤發生髮展中發揮重要作用。STAT3 屬於細胞信號傳導與激活因子STAT 蛋白家族的成員，是一類由細胞因子、生長因子等多肽配體激活的轉錄因子，主要介導細胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活在多種腫瘤中發現，與細胞惡性轉化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關。抑制細胞中異常激活的STAT3 是有效控制或者逆轉腫瘤發生和發展的重要途徑。本項目在過去的三年中，綜合藥物設計、藥物化學及藥理學方法和技術，分析STAT3蛋白的SH2結構域口袋的殘基分布及親和特徵，構建合理的抑制劑藥效團模型，篩選並改造獲得了多個類型的結構骨架新穎的STAT3抑制劑，可以較好的結合到STAT3的SH2結構域口袋中的Y和Y-1位點，具有一定選擇性，在多種STAT3異常激活的腫瘤細胞中發揮有效殺傷作用，並對非STAT3異常激活的正常細胞無明顯作用。在此基礎上，我們對發現的抑制劑進行了初步的細胞生物學機制探索，發現其可以將腫瘤細胞的細胞周期有效的限制在S期。我們發現的這些抑制劑結構中都不含有苯基磷酸基團，且對STAT3異常激活的腫瘤細胞效果明顯，有效的克服了之前報導的STAT3抑制劑的細胞通透性問題；另外，這些抑制劑分子量適中，活性效價比高，可修飾化位點豐富，為其進入後期的藥物動力學性質最佳化及臨床前測試預留了巨大空間。因此，通過本項目的實施，我們發現了優質的STAT3選擇性抑制劑及其作用機制，這些成果不僅為明確藥物作用靶標作用機制提供藥理學依據，同時也為開發具有自主智慧財產權的抗腫瘤STAT3創新藥物提供重要的臨床前先導化合物。