《SENPs選擇性抑制劑的設計、合成、以及抗腫瘤活性研究》是依託上海交通大學，由周虎臣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SENPs選擇性抑制劑的設計、合成、以及抗腫瘤活性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周虎臣
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
泛素化和類泛素化通路中的調控蛋白，有望繼激酶靶點群之後激起新一輪的抗腫瘤嶄新療法的發現，成為一組創新的藥物靶點群。SUMO化是類泛素化的一種，近期研究發現SENP1作為去SUMO化蛋白水解酶，在前列腺癌的發生中起關鍵作用。目前SENP1作為潛在的新型抗腫瘤藥物靶標，其抑制劑的研究尚鮮有報導，是一個嶄新的、有挑戰性的領域。本項目擬以前期研究中發現的基於苯並二氮卓骨架的SENP1抑制劑為基礎，結合SENPs的晶體結構和序列對比，通過分子模擬、理性設計、有機合成、構效最佳化等方法，得到高活性和亞型選擇性的SENPs抑制劑，並在細胞和動物水平上明確SENP1抑制劑的抗前列腺癌的生理效應，為以SENPs為創新治療靶點的抗腫瘤藥物的研發奠定基礎。
結題摘要
SENPs (SUMO-specific proteases)負責蛋白的去SUMO化，在SUMO化和去SUMO化的動態平衡中起重要作用。SENPs的功能與包括癌症在內的重大疾病直接相關，是一類潛在的重要靶點，對於研發原創藥物有重要意義。但是，它的有效抑制劑仍然是一個空白，同時對六個家族成員蛋白中具有選擇性的抑制劑更是一個挑戰性的工作。我們以SENP1/2/5為例，展開了發現選擇性抑制劑的探索。在本項目的執行中，我們按計畫通過虛擬篩選發現了抑制劑ZCL951之後，在此化合物基礎上設計合成了一系列衍生物。首先，基於SENP1/2/5的晶體結構（或同源模建結構）通過對接發現了一個疏水口袋，針對這個口袋的結構最佳化得到具有0.56 M的IC50值的化合物。接下來，進一步的結構輔助設計得到化合物77和78，對SENP1/2和SENP5之間的選擇性達到47倍。這是目前已知的活性和選擇性均最優的SENPs抑制劑。同時研究了這一系列衍生物的構效關係，為進一步發展臨床候選化合物和靶點的驗證奠定重要基礎。
