《新型STAT3小分子抑制劑的結構最佳化和生物學研究》是依託復旦大學，由李英霞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型STAT3小分子抑制劑的結構最佳化和生物學研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李英霞
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
STAT3是細胞信號轉導和腫瘤發生的核心調節因子，抑制STAT3-STAT3相互作用是腫瘤藥物研究的熱點方向，占據STAT3 SH2結構域的磷酸酪氨酸結合位點是目前抑制STAT3二聚化小分子抑制劑設計的核心，這類分子由於類藥性低影響其深入的研發。我們前期靶向STAT3 SH2新的五肽結合區域，獲得了具有顯著抑制活性、較好選擇性和類藥性的STAT3小分子抑制劑Zmm-5e。現將開展如下工作：根據Zmm-5e與五肽結合區域的對接結果，進行系統的結構最佳化，結合分子水平活性研究結果，確證活性分子與STAT3靶蛋白的作用模式，並提高活性、選擇性和類藥性；開展生物學研究，闡明分子作用機制，證明用小分子占據SH2的五肽結合區域-表淺的蛋白-蛋白結合位點是抑制STAT3二聚化的一種有效新策略；開展初步成藥性評價，確定先導化合物。本項目研究結果對蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑的設計具有重要的指導意義。
結題摘要
信號傳導及轉錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3， STAT3）是細胞質中重要的轉錄因子，調控信號從細胞外到細胞核的傳導。STAT3在多種腫瘤細胞中表達異常並持續激活，與腫瘤的發生和發展密切相關，也與多種激酶抑制劑的耐藥相關，抑制STAT3-STAT3 相互作用是腫瘤藥物研究的熱點方向，占據STAT3 SH2 結構域的磷酸酪氨酸結合位點是目前抑制STAT3 二聚化小分子抑制劑設計的核心，這類分子由於類藥性低影響其深入的研發。本項目首次提出使用小分子靶向STAT3 SH2結構域的五肽Phe710-Leu706結合位點干擾STAT3-STAT3相互作用，避免了磷酸基引起的問題，基於前期利用計算機虛擬篩選及結構最佳化獲得苗頭化合物Zmm-5e，參照分子於靶蛋白的對接結果，開展了4輪結構最佳化，獲得多個對IL-6/STAT3信號通路抑制活性強的化合物（IC50: 66-200 nM）。表面等離子共振（SPR）和螢光偏振（FP）實驗結果驗證了化合物與STAT3 SH2結構域的獨特結合方式。多個化合物對STAT3高表達的MDA-MB-468細胞和HEL細胞具有較強的增殖抑制作用。Western Blot實驗表明，化合物可以明顯抑制STAT3中Tyr705、Ser727的磷酸化以及抑制STAT3信號通路下游c-Myc、Mcl-1等基因的表達。為了該類化合物的體內代謝穩定性，開展了3輪的代謝穩定性，確定了該類化合物的代謝位點，其中化合物B66b對STAT3信號通路的IC50為28 nM，是目前已報導的活性最強的STAT3信號通路小分子抑制劑。2019年上半年將完成體內藥效學的評價。研究結果對其他蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑的研究具有指導意義。相關研究結果發表SCI研究論文5篇，申請發明專利1項，參加學術會議2次。
