《膽管癌中高表達的Sphk2 對IL-6/STAT3通路的調控作用和機制研究》是依託南京大學，由丁希偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：膽管癌中高表達的Sphk2 對IL-6/STAT3通路的調控作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：丁希偉
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽管癌發病機制一直認識不清，亦缺乏有效的治療藥物。我們前期工作發現鞘氨醇激酶2（Sphk2）高表達於膽管癌細胞和組織中，其小分子抑制劑ABC294640可以抑制多種膽管癌細胞增殖和誘導凋亡，並且可以抑制STAT3的磷酸化，提示Sphk2可能在膽管癌中扮演癌基因的作用。目前對於Sphk2在膽管癌中的生物學功能，及其對IL-6/STAT3通路的調控尚不清楚。本項目擬通過在膽管癌細胞株中沉默和過表達Sphk2，系統探討Sphk2的生物學功能，明確其參與調控IL-6/STAT3通路的活化作用及相關機制；同時以患者來源的裸鼠移植瘤模型為平台，評估Sphk2的小分子抑制劑ABC294640的體內抗膽管癌作用及其與自噬抑制劑的聯合作用。本研究將明確Sphk2在膽管癌惡性表型中的作用，為靶向抑制Sphk2抗膽管癌提供科學依據。
結題摘要
膽管癌預後差，尚缺乏有效的靶向治療藥物，因此積極探索膽管癌的惡性生物學機制及相關治療藥物值得進一步研究。鞘氨醇激酶（Sphingosine kinase，SPHK）是調控鞘磷脂代謝通路的關鍵激酶之一。現在研究發現SPHK2在很多腫瘤中高表達，具有癌基因的作用。ABC294640是新發現的一種新型的SPHK2小分子特異性抑制劑。ABC294640在體內具有口服吸收性好，生物利用度高及特異性較高等優點。在I期臨床試驗中，最終統計發現其中3例晚期膽管癌患者效果最好。目前美國梅奧診所等單位已經聯合開始了ABC294640針對膽管癌的II期臨床試驗。我們前期研究發現ABC294640可以抑制膽管癌細胞增殖並促進凋亡。儘管ABC294640顯示出潛在的抗膽管癌效果，其抗膽管癌的具體機制尚未闡明，是否有其它藥物能與ABC294640具有協同抗膽管癌效果亦值得探究。本研究擬從BCL2凋亡調控蛋白家族入手，探究ABC294640的抗膽管癌作用機制及基於作用機制尋找潛在的聯合作用藥物，有望為進一步臨床試驗提供科學依據。 我們探究了ABC294640處理膽管癌後BCL2凋亡家族相關基因的mRNA表達，發現促凋亡基因NOXA可特異性的上調。並且ABC294640可以上調NOXA的蛋白表達，而敲低NOXA可以降低ABC294640的抗膽管癌效果。進一步研究發現ABC294640可以通過誘導NOXA而促進抗凋亡蛋白MCL1的降解。而MCL1是膽管癌凋亡抵抗的重要蛋白。隨後我們發現ABC294640通過下調MCL1可與BCL2/BCL-XL抑制劑產生協同抗膽管癌作用。在體內，MCL1和SPHK2在膽管癌組織中均明顯高於癌旁正常膽管組織，且MCL1與SPHK2表達呈明顯的正相關。作為第一個SPHK2的特異性小分子抑制劑，ABC294640無論在體外還是體內臨床試驗中表現出較好的抗膽管癌效果。本研究進一步闡明了部分ABC294640的抗膽管癌機制，且進一步發現ABC294640與BCL2/BCL-XL的抑制劑具有協同抗膽管癌作用，在ABC294640後期的膽管癌臨床研究中加入BCL2/BCL-XL抑制劑可能會產生更好的臨床治療效果，因此具有一定的科學意義。
