《新型SYK抑制劑SKLB-850抗B淋巴瘤活性及作用機制研究》是依託四川大學，由張南南擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型SYK抑制劑SKLB-850抗B淋巴瘤活性及作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張南南
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
B淋巴瘤是血液系統最常見的惡性腫瘤，其致死率居高不下。靶向SYK的小分子藥物為B淋巴瘤的治療帶來了希望，但臨床治療中腫瘤已對常用的小分子靶向藥物產生抵抗而導致治療失敗。因此，開發針對B淋巴瘤的新型高效特異的靶向小分子藥物是目前亟待解決的問題。我們前期經設計、合成及體外篩選得到的新型靶向SYK的小分子抑制劑SKLB-850能有效抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞的凋亡和干擾HUVEC細胞的侵襲和轉移。在此研究基礎上，本課題擬進一步探討SKLB-850對B淋巴瘤的侵襲、轉移及腫瘤幹細胞的作用，並結合臨床標本進行多層次的分析評價。同時利用結構生物學、蛋白質組學、生物信息學等方法深入研究SKLB-850調控SYK信號通路的抗腫瘤分子機制，並檢測SKLB-850與氟達拉濱聯合套用治療B淋巴瘤的協同增效作用。本研究為將來B淋巴瘤的靶向治療提供了實驗基礎和新的思路。
結題摘要
B淋巴瘤是血液系統最常見的惡性腫瘤，其致死率居高不下。B細胞淋巴瘤（BCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常被診斷的類型，約占美國所有癌症的4％。激酶脾酪氨酸激酶（Syk），被認為是治療BCL的潛在靶標。靶向SYK的小分子藥物為B淋巴瘤的治療帶來了希望，但臨床治療中腫瘤已對常用的小分子靶向藥物產生抵抗而導致治療失敗。因此，開發針對B淋巴瘤的新型高效特異的靶向小分子藥物是目前亟待解決的問題。本研究經設計、合成及體外篩選得到的新型靶向SYK的小分子抑制劑SKLB-850，該小分子可顯著抑制SYK、SRC和JAK2激酶活性。我們的結果表明，SKLB-850顯著抑制BCL細胞增殖，並誘導BCL細胞凋亡。同時，該小分子可有效減少趨化因子CCL3，CCL4和CXCL12的分泌。在BCL異種移植模型（Ramos和HBL-1）中，口服SKLB-850可以劑量依賴性抑制腫瘤的生長。腫瘤組織的免疫組織化學研究結果表明，SKLB-850有效抑制了Syk / ERK，Src / FAK和JAK2 / Stat3的激活。在此研究基礎上，本課題進一步探討了SKLB-850對B淋巴瘤的侵襲、轉移作用，並結合臨床標本進行多層次的分析評價。同時利用激酶活性，檢測了SKLB-850具有的激酶抑制作用，並結合Western blot的方法深入研究SKLB-850調控SYK信號通路的抗腫瘤分子機制。本研究為將來B淋巴瘤的靶向治療提供了實驗基礎和新的思路。
