BubR1激酶信號轉導機制的化學生物學研究

《BubR1激酶信號轉導機制的化學生物學研究》是依託中國科學技術大學，由姚雪彪擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：BubR1激酶信號轉導機制的化學生物學研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：姚雪彪
• 依託單位：中國科學技術大學

中文摘要

細胞精確的自我複製是其生活史的重要組成部分，複製的高保真性在物種繁衍過程中舉足輕重。在細胞複製過程中，蘊含在染色體中的父代遺傳信息通過複雜而有序的運動後均等地分配給兩個子細胞。整個細胞分裂過程是由包括BubR1在內的六個蛋白激酶群來驅動。我們早期研究說明馬達蛋白CENP-E與BubR1相互作用參與紡錘體檢查點的信號轉導（Yao et al., 2000），但BubR1在有絲分裂過程中的信號轉導機制及所涉及的生化通路至今仍是一個謎。基於BubR1在有絲分裂中的重要作用，我們進行化學生物學篩選並發掘了一個新的BubR1小分子抑制劑LCD093。我們擬利用LCD093作為小分子探針，結合生物光子學及蛋白質組學技術，描繪BubR1在有絲分裂過程中的時空動力學特徵及所涉及的信號轉導通路，為全面認識BubR1的結構與功能相關性奠定基礎，並為揭示紡錘體檢驗點信號轉導的分子機制提供有效的工具及技術支撐。

結題摘要

細胞精確的自我複製是其生活史的重要組成部分，複製的高保真性在物種繁衍過程中舉足輕重。在細胞複製過程中，蘊含在染色體中的父代遺傳信息通過複雜而有序的運動後均等地分配給兩個子細胞。整個細胞分裂過程是由包括BubR1在內的六個蛋白激酶群來驅動。我們早期研究說明馬達蛋白CENP-E與BubR1相互作用參與紡錘體檢查點的信號轉導（Yao et al., 2000），但BubR1在有絲分裂過程中的信號轉導機制及所涉及的生化通路至今仍是一個謎。 基於BubR1在有絲分裂中的重要作用，我們進行化學生物學篩選並發掘了一個新的BubR1小分子抑制劑BIC1。在基金委化學生物學重大研究計畫的支持下，我們最佳化了BubR1小分子抑制劑BIC1的結構得到了一個較高效的小分子抑制劑BIC1-1213(IC50=9.7 nM)，解析了BubR1激酶的晶體結構，初步利用BIC1作為小分子探針，結合基於FRET的光學探針，描繪BubR1在有絲分裂過程中的時空動力學特徵。此外，我們利用BIC1-1213與蛋白質組學分析相結合，初步分析了BubR1所涉及的信號轉導通路，為全面認識BubR1的結構與功能相關性奠定基礎。