《p120-catenin抑制劑的發現、最佳化及其化學生物學研究》是依託上海交通大學，由趙亞雪擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：p120-catenin抑制劑的發現、最佳化及其化學生物學研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：趙亞雪
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
p120-catenin在很多腫瘤相關的細胞活動，如細胞黏著、細胞運動中起重要調控作用，近年來逐步受到研究者的高度關注。然而，p120-catenin作為抗癌轉移藥物靶標尚有待進一步被驗證，這主要是由於缺乏有效的小分子探針工具挖掘它在生命體中的複雜生物學功能。因此，p120-catenin小分子抑制劑的發現尤為重要和迫切。本項目擬基於p120-catenin與E-cadherin的複合晶體結構，綜合運用計算機輔助藥物設計、有機合成和化學生物學的方法與技術，發現高活性p120-catenin抑制劑，並以發現的抑制劑為探針，表征p120-catenin作為抗癌轉移的合理藥物靶標，為p120-catenin生物學功能的挖掘和以其為靶標的抗癌藥物的研發，提供強有力的小分子探針工具和關鍵的先導化合物，為深入闡明p120-catenin在癌症中的作用和機制提供重要的理論依據。
結題摘要
p120-catenin在很多腫瘤相關的細胞活動，如細胞黏著、細胞運動、細胞形態和細胞生長等中起重要調控作用，近年來逐步受到研究者的高度關注。我們通過計算機輔助藥物設計和化學生物學的方法發現了10個小分子化合物能夠影響p120-catenin在MDCK細胞中的分布，這些小分子化合物的加入，減少了p120-catenin在細胞膜中的分布，增大了p120-catenin在細胞質中的分布。這一結果表明，篩選得到的化合物能夠通過抑制p120-catenin與E-cadherin的結合，而影響p120-catenin在細胞中的分布。這些化合物對p120-catenin的直接抑制活性正在測試中。p120-catenin抑制劑的發現，將為表征p120-catenin作為抗癌轉移的合理藥物靶標和深入闡明p120-catenin在癌症中的作用和機制提供重要的理論依據。 此外，我們還針對治療肥胖的靶標NPY4R（Neuropeptide Y4 receptor）進行了激動劑的發現。NPY4R是治療肥胖的潛在藥物靶標，其激動劑對減肥有明顯的作用。然而，到目前為止，已報導的NPY4R的激動劑均是多肽。因此NPY4R小分子激動劑的發現尤為必要。我們運用同源模建的方法搭建了三個處於不同活化狀態的NPY4R的三維結構，分別利用這三個結構對SPECS資料庫進行基於對接的虛擬篩選，生物活性實驗表明有6個小分子化合物具有NPY4R的激動活性。綜上，我們首次發現並報導了NPY4R的小分子激動劑，這為以NPY4R為靶標的治療肥胖的藥物的誕生和進一步研究NPY4R生物學功能的探針分子的發現奠定了分子基礎。
