新型選擇性PI3Kδ抑制劑的設計、合成及生物活性研究

《新型選擇性PI3Kδ抑制劑的設計、合成及生物活性研究》是依託西安交通大學，由辛敏行擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型選擇性PI3Kδ抑制劑的設計、合成及生物活性研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：辛敏行
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

PI3K激酶是PI3K/Akt/mTOR信號通路中的關鍵環節。PI3K通路異常與腫瘤的發生、發展、轉移以及血管生成密切相關，是腫瘤治療的熱門靶點。PI3Kδ是PI3K激酶一種亞型，主要存在於白細胞中。本課題以PI3Kδ亞型為靶點，採用基於靶點結構的藥物設計法和基於片段的藥物設計法，以前期PI3K/mTOR雙靶點抑制劑中研究發現的苯甲醯胺結構單元為基礎，開展對選擇性PI3Kδ抑制劑的設計、合成及生物活性研究。將苯甲醯胺結構片段與喹啉、喹唑啉及其生物電子等排等結構片段結合，擬設計併合成PI3Kδ抑制劑二個系列40多個，開展分子水平以及細胞水平的生物活性研究，進行構效關係分析和總結，在此基礎上開展進一步的結構最佳化和體內外抗腫瘤活性研究。本項目的開展，可豐富選擇性PI3Kδ抑制劑的藥效團模型和結構類型，為最終發現和尋找結構新穎的高效、低毒的選擇性PI3Kδ抑制劑抗腫瘤候選藥物積累實驗依據。

結題摘要

PI3K是PI3K/AKT/mTOR信號通路中的關鍵調節激酶，參與調控細胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等過程。PI3K異常激活與多種腫瘤的發生髮展密切相關。PI3Kδ（PI3K delta）是PI3K激酶的一種亞型，主要存在於白細胞中。選擇性PI3Kδ抑制劑的開發將成為血液瘤治療的一個補充，並有望在自身免疫性疾病的治療中發揮作用。儘管PI3Kδ抑制劑idelalisib在 2014年被FDA批准上市，但idelalisib毒性較大、伴有黑框標記，適應症狹窄，藥用價值並未被完全開發；因此需要開發新的結構類型的PI3Kδ抑制劑，以降低其毒性，拓展臨床適應症。 本課題旨發現新結構類型的選擇性PI3Kδ抑制劑。 通過總結現有選擇性PI3Kδ抑制劑的結構類型和結構特點，設計併合成了I、II、III和IV系列化合物。通過PI3Kδ激酶活性實驗測試了所有化合物的PI3Kδ活性，對PI3Kδ活性好的化合物，進行了PI3K激酶選擇性（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ）的測試，在激酶選擇性的基礎上，對代表性化合物用MTT法開展了人血液瘤細胞Ramos，RPMI-8226, Raji，SU-DHL-6的抗增殖活性實驗，此外還對化合物III25開展了大鼠體內藥代性質研究。 本課題設計的化合物大多數表現出較強的PI3Kδ抑制活性，其中多個化合物的PI3Kδ抑制活性達到了與陽性藥idelalisib相當或者基本相當的水平，如化合物III6、III25、III27、IV4、IV7和IV8。基於對四種激酶亞型PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的活性大小，證實了化合物具有較好的PI3Kδ激酶選擇性。MTT法測試Ramos，RPMI-8226, Raji，SU-DHL-6細胞證實了化合物具有較好的抗細胞增殖活性，且具對不同細胞具有選擇抑制作用。儘管化合物III25的大鼠體內藥代性質與陽性藥相比仍有差距，但是本課題所合成的化合物結構新型，屬於新類型的選擇性PI3Kδ抑制劑，值得後續繼續研究，進一步最佳化，以提高藥代性質，提高成藥性，從而獲得候選化合物。