新型HPPD抑制劑的設計、合成及除草活性研究

《新型HPPD抑制劑的設計、合成及除草活性研究》是依託華中師範大學，由陳瓊擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型HPPD抑制劑的設計、合成及除草活性研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳瓊
• 依託單位：華中師範大學

項目摘要

對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD）抑制劑具有廣譜、高效、環境相容性好，鮮有抗性的報導等優點，是除草劑研究的熱點領域之一。不同來源的HPPD結構差異較大，但目前大部分商品化抑制劑對人源HPPD表現出比植物源HPPD更好的抑制活性。如何設計合成出對植物源HPPD具有高抑制活性的高選擇性新型除草劑是一個具有理論和實際意義的研究課題。本項目擬將有機合成技術、分子生物學技術與計算機模擬技術進行有機結合。通過深入研究不同類型商品化藥劑與不同來源HPPD的相互作用，找出與植物源HPPD結合口袋中可能與抑制劑發生特異性相互作用的胺基酸殘基，揭示選擇性產生的分子機制。在此基礎上，採用藥效團連線碎片虛擬篩選方法設計合成選擇性對AtHPPD具有較高抑制活性的分子，力爭獲得1-2個結構新穎、選擇性更高、並具有廣譜高效除草活性的HPPD抑制劑分子。該項目將為進一步開發新型HPPD抑制型除草劑奠定堅實的基礎。

結題摘要

本項目運用分子對接和分子動力學方式對商品化除草劑Mesotrione (硝磺草酮)和Topramezone（苯吡唑草酮）與擬南芥HPPD（PDB code:1SP9）的作用模式。闡明了小分子對植物源HPPD具有高選擇性的分子機制。在其指導下，設計合成得到含有喹啉結構的三酮類衍生物和含喹唑啉二酮片段的三酮類衍生物 150個。對所合成的化合物進行了AtHPPD抑制活性測試，絕大多數化合物對表現出優異的酶抑制活性。通過比較所合成的化合物Y13544（低活性）、Y12340（較高活性）和Y13298 （高活性）與擬南芥HPPD的作用模式進行了分析。發現小分子的環己二酮環的5位兩個甲基和空間位阻較大的間氟苄基同時存在時，化合物活性的降低，而中間的苯環上引入一個甲基有利於小分子酶抑制活性提高。溫室盆栽測試結果也顯示部分化合物表現出較好的除草活性和作物安全性。2個高活性化合物進行了田間藥效實驗，有產業化開發前景。說明設計對AtHPPD具有特異性敏感的抑制劑可以作為選擇性HPPD抑制劑設計的一種新思路。本項目在國際SCI期刊J. Agric. Food Chem.，Tetrahedron等上發表論文6篇，核心期刊上發表論文2篇。申請國際PCT 專利1項，獲得中國專利授權5項。