《PI3Kα及mTOR雙靶點抑制劑的設計合成及活性篩選》是依託四川大學，由李銳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PI3Kα及mTOR雙靶點抑制劑的設計合成及活性篩選
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李銳
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
為了快速得到結構新穎，活性更強，有自主智慧財產權的PI3Kα及mTOR雙靶點抑制劑，我們從BEZ235和PIK75與p110α的作用模式出發，設計篩選了一系列的母核結構並通過MM/PBSA方法優選出結合能較高的香豆素，2-喹啉酮及3-硝基喹啉母核。合成母核後，通過組合化學方法依次篩選母核上的兩個支鏈。對於第一個支鏈，將母核與分子多樣性的端基炔化合物片斷在96孔板上進行點擊合成原位篩選。對於第二個支鏈，首先常規製備上步篩選出的活性較好的化合物，再用Suzuki反應與一系列硼酸片斷相連。產物的活性同時用重組p110α和mTOR進行篩選。對p110α和mTOR抑制活性都較好的抑制劑再針對p110α的ATP結合口袋進行分子對接，根據其作用模式，對支鏈上的取代基進行修飾，最終得到新穎的體外抗腫瘤活性較強的PI3Kα及mTOR雙靶點抑制劑。
結題摘要
本研究通過骨架替換以及計算機輔助的方法設計了一系列PI3K/mTOR靶向的小分子抑制劑，這一系列化合物按結構分為兩大類，即4-（1,2,3-三氮唑-1’-基）香豆素類和N-芳基-4-(3-對氟苯磺醯胺芳基)鄰苯二甲醯亞胺類。經過Fris重排、click、suzuki、霍夫曼降解等反應快速而高效的合成設計的目標物，再經MTT法篩選其抗腫瘤增殖活性，得到了具有顯著活性的候選化合物。對於4-（1,2,3-三氮唑-1-基）香豆素母核，我們已經找到4個活性高的候選物，能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，IC50達納摩爾級別，初步的機制研究表明，有一定的PI3K-AKT通路的抑制作用，然而細胞周期實驗表明其與G2/M期有關且有明顯的促凋亡作用，構效關係及分子對接實驗表明是PLK1的靶向抑制劑，進一步的靶點確認正在進行。另外初步的體內小鼠A549移植模型實驗表明其有70%的抑瘤活性。另一方面，該類母核化合物存在溶解性差及毒性較為明顯的問題，擬後期利用納米脂質體材料改進；對於N-芳基-4-(3-對氟苯磺醯胺芳基)鄰苯二甲醯亞胺母核，我們已經發現具有潛在活性的N-(3-羥基苯基)-4-(3-對氟苯磺醯胺苯基)鄰苯二甲醯亞胺，得出了初步的構效關係，分子對接實驗表明是PI3Kα及mTOR雙靶點的抑制劑，相關機制研究還在進行。
