《針對Ph+ALL白血病啟動細胞治療最佳化的實驗研究》是依託北京大學，由孔圓擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：針對Ph+ALL白血病啟動細胞治療最佳化的實驗研究
- 項目負責人：孔圓
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
復發是Ph+ALL治療失敗的主要原因，白血病啟動細胞（LPC）是白血病復發的根源。本課題組前期通過人源化小鼠模型鑑定、臨床佇列研究證實CD34+CD38-CD58-細胞為Ph+ALL白血病啟動細胞，為針對LPC治療最佳化的實驗研究奠定了基礎。預實驗發現，①LPC靜止期比例增高，對伊馬替尼敏感性降低；②BCR-ABL下調，JAK2、STAT3上調，提示LPC可能存在非BCR-ABL依賴的JAK2-STAT3通路激活，並介導耐藥和復發。因而，JAK2-STAT3通路有望成為Ph+ALL白血病啟動細胞的治療靶點。本研究旨在通過體外實驗、人源化Ph+ALL小鼠模型和註冊臨床試驗，在LPC水平探索與Ph+ALL復發相關的關鍵信號通路，闡明達沙替尼分別聯合JAK2、STAT3或STAT5抑制劑，干擾素-α聯合伊馬替尼的抗Ph+ALL白血病啟動細胞作用及其機制，為最佳化Ph+ALL復發防治策略奠定基礎。
結題摘要
復發是Ph+ALL治療失敗的主要原因，白血病啟動細胞是白血病復發的根源。本研究旨在通過體外實驗、人源化Ph+ALL小鼠模型和臨床佇列研究，在白血病啟動細胞水平探索與Ph+ALL復發相關的關鍵信號通路，闡明Nilotinib分別聯合JAK2、STAT3或STAT5抑制劑的抗Ph+ALL白血病啟動細胞作用及其作用機制，為最佳化Ph+ALL復發防治策略奠定基礎。本項目的如期完成，為從白血病啟動細胞角度理解Ph+ALL的復發機制，並為制定有效防治Ph+ALL復發的治療新策略提供了理論依據。同時，本項目組以骨髓微環境為研究切入點，開展了移植後造血重建不良的發病機制及其干預策略的臨床轉化研究。本項目重要研究成果包括：①通過基因測序聯合體外實驗發現，Ph+ALL白血病啟動細胞基因表達譜與其他表型細胞存在顯著差異，差異基因主要集中在調節細胞代謝和細胞周期通路的相關基因；②全基因組測序結合體外實驗實時定量PCR技術發現，Ph+ALL白血病啟動細胞較其他表型細胞異常高表達JAK2；③體外實驗及人源化Ph+ALL小鼠體內實驗證實，JAK1/JAK2選擇性抑制劑Ruxolitinib聯合Nilotinib具有良好的抗Ph+ALL白血病啟動細胞作用；④前瞻性病例配對臨床研究揭示，骨髓微環境異常參與了移植後造血重建不良的發生，將易維適套用於骨髓微環境異常的修復治療，可改善移植後造血重建；⑤在本項目資助下，項目負責人作為第一作者/通訊作者，在血液學領域排名第一的Blood雜誌（2篇）和本領域其他雜誌共發表SCI論文12篇；受邀在本領域最高水平國際學術會議大會發言4次、牆報交流8次、獲得美國血液學年會“ASH Abstract Achievement Award”5次；獲得2項國家發明專利授權；培養博士研究生3名、碩士研究生1名。總之，本項目從白血病啟動細胞和骨髓微環境角度，深入探討了Ph+ALL復發、移植後造血重建不良的發病機制，對於最佳化上述疾病的臨床防治策略和制定臨床新路徑提供了理論依據，具有重要的臨床轉化套用價值。
