《藥物結構最佳化——設計策略和經驗規則》是2018年1月化學工業出版社出版的圖書，作者是盛春泉、李劍。
基本介紹
- 中文名：藥物結構最佳化——設計策略和經驗規則
- 作者：盛春泉、李劍
- 出版社：化學工業出版社
- 出版時間：2018年1月
- 頁數：329 頁
- 定價：128 元
- 開本：16 開
- 裝幀：精裝
- ISBN：9787122302397
內容簡介,圖書目錄,
內容簡介
本書以藥物結構最佳化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結合代表性的新藥研究案例，系統論述藥物結構最佳化的原理、方法、技術和套用案例。第一部分概述簡要介紹了新藥創製的一般過程，藥物結構最佳化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構最佳化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構最佳化的設計策略，以大量研究案例深入闡述了基團替換、骨架躍遷、 基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限制等設計策略；第三部分為理化性質經驗規則，系統介紹了全球上市小分子及中止藥物資料庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配係數規則、酸鹼解離常數（pKa）規則、芳香環/非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數在非氫總原子數的占比率（R值）規則、不同理化性質之間的關聯。後，附有作者統計的目前較全面的上市藥物理化性質數據的統計表。
圖書目錄
第一部分 藥物結構最佳化概論 001
第1章 概述 003
1.1 新藥研究和開發的基本流程 003
1.2 新藥研究和開發的關鍵環節 004
1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 004
1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005
1.2.3 先導化合物的發現 006
1.2.4 先導化合物的最佳化 007
1.3 藥物（先導化合物）結構最佳化的方法和策略 007
1.3.1 藥物結構最佳化的主要任務 007
1.3.2 藥物結構最佳化的總體策略 008
1.4 藥物結構最佳化過程中的評價參數 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性質 010
1.4.3 藥代動力學性質 010
1.4.4 毒理學性質 011
1.4.5 評估類藥性的其他參數 011
參考文獻 012
第二部分 藥物結構最佳化的設計策略 015
第2章 基團替換策略 017
2.1 基團替換的基本原理和方法 017
2.1.1 結合基團的替換 017
2.1.2 結合基團位置的變化 018
2.1.3 結合基團電子性質的變化 019
2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 020
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發展歷程 020
2.2.2 生物電子等排的設計策略 021
2.2.3 生物電子等排體的分類 022
2.3 經典的基團替換方法與研究案例 023
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036
2.3.5 羰基的替換方法 037
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 038
2.4.1 羥基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 胺基酸 049
2.4.5 醯胺和酯 050
2.4.6 羥肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒類 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和碸 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧雜環丁烷 065
2.5 環狀基團替換方法 069
2.5.1 苯環/雜環和雜環/雜環之間的替換 069
2.5.2 環烷基替換芳環 073
參考文獻 076
第3章 骨架躍遷策略 082
3.1 骨架躍遷的定義 083
3.2 骨架躍遷的設計步驟 084
3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 084
3.2.2 骨架躍遷設計 084
3.2.3 合成可行性評估 085
3.2.4 最優骨架的確定 085
3.2.5 骨架上取代基的進一步最佳化 085
3.3 藥物中常見的骨架結構 085
3.4 優勢骨架 99
3.5 雜環作為藥物骨架 102
3.5.1 雜環成氫鍵能力與結構最佳化 103
3.5.2 雜環與金屬離子配位結合 105
3.5.3 雜環在C—H鍵弱相互作用中的套用 106
3.5.4 雜環的吸電子性質及其套用 110
3.6 骨架躍遷方法分類 111
3.6.1 雜環的替換 112
3.6.2 環的打開和關閉 112
3.6.3 基於拓撲形狀的躍遷 113
3.7 基於計算的骨架躍遷方法 114
3.7.1 基於相似性搜尋的骨架躍遷方法 114
3.7.2 基於藥效團匹配的骨架躍遷方法 115
3.7.3 基於三維構象匹配的骨架躍遷方法 115
3.8 骨架躍遷在結構最佳化中的套用實例 117
3.8.1 骨架躍遷提高生物活性 117
3.8.2 骨架躍遷克服耐藥性 118
3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 122
3.8.5 骨架躍遷突破專利保護 126
參考文獻 135
第4章 基團添加策略 139
4.1 基團添加方法 139
4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基團添加需要注意的問題 140
4.2 基團添加在結構最佳化中的套用 141
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構最佳化 141
4.2.2 雄激素受體調節劑的結構最佳化 146
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構最佳化 148
4.3 基團添加後引起分子結合模式改變 149
4.3.1 PLK4抑制劑的結構最佳化 149
4.3.2 STAT3抑制劑的結構最佳化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑制劑的結構最佳化 151
4.4 基於片段的藥物設計 153
4.4.1 活性片段分子的發現 154
4.4.2 活性片段分子的最佳化 155
參考文獻 159
第5章 結構簡化策略 162
5.1 天然產物的結構簡化 163
5.1.1 嗎啡的結構簡化 163
5.1.2 曲林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發 165
5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗B肝藥物雙環醇的研發 166
5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發 166
5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因扎妥雷的研發 167
5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發 168
5.1.7 曲貝替定的結構簡化 168
5.1.8 刺桐生物鹼的結構簡化 169
5.1.9 鬼臼毒素的結構簡化 170
5.1.10 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物鹼 170
5.1.11 chaetocin的結構簡化 172
5.1.12 largazole的結構簡化 173
5.1.13 天然產物sampangine的結構簡化：發現全新結構類型的抗耐藥真菌感染先導化合物 174
5.2 超複雜天然產物的結構簡化 175
5.2.1 複雜天然產物halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發 175
5.3 小分子藥物的結構簡化 178
5.3.1 通過藥物化學結構最佳化和簡化發現達拉非尼 178
5.3.2 通過藥物化學結構最佳化和簡化發現托伐替尼 181
參考文獻 183
第6章 分子雜交策略 186
6.1 分子雜交的概念 186
6.2 分子雜交的分類 187
6.2.1 基於配體的分子雜交 187
6.2.2 基於受體的分子雜交 189
6.3 分子雜交在藥物結構最佳化中的套用實例 191
6.3.2 基於結構的分子雜交設計發現高效選擇性CK2抑制劑 192
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 193
6.3.4 基於結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑 193
6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 195
6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 196
6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 197
6.3.8 新型抗肺結核分枝桿菌藥物的分子雜交設計 199
6.3.9 由天然產物啟發，發現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200
6.3.10 雜交策略用於發現一種高抗氧化活性的化合物 202
6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 204
6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化合物 205
6.3.14 利用分子雜交設計克服“門衛”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 205
6.3.15 基於4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧藥物 207
參考文獻 208
第7章 構象限制策略 211
7.1 構象限制的理論基礎 212
7.2 構象分析方法 213
7.3 構象限制與生物利用度 213
7.4 肽模擬物 214
7.5 甲基在構象限制中的作用 216
7.6 二面角的最佳化 217
7.7 環丙基在構象限制中的作用 218
7.7.1 基於環丙基最佳化H3/H4受體配體 218
7.7.2 基於環丙基構象限制最佳化 唑烷酮類抗菌藥 220
7.7.3 基於環丙基構象限制最佳化BACE-1抑制劑 220
7.8 成環在構象限制中的套用 221
7.8.1 A1腺苷受體調節劑的構象限制設計 222
7.8.2 BACE-1抑制劑的構象限制設計 223
7.9 構象限制在提高藥物作用選擇性中的套用 224
7.9.1 通過側鏈構象限制設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 224
7.9.2 基於成環構象限制設計發現高選擇性EGFRT790M突變體抑制劑 224
參考文獻 225
第三部分 藥物理化性質經驗規則 229
第8章 全球上市小分子及中止藥物資料庫構建 233
8.1 全球上市小分子藥物資料庫構建 233
8.1.1 上市小分子藥物來源及資料庫構建過程 233
8.1.2 全球上市藥物LDD資料庫分類 235
8.2 全球中止藥物資料庫構建 235
8.2.1 藥物來源及資料庫構建過程 235
8.2.2 近二十年中止藥物資料庫分類 236
參考文獻 237
第9章 熔點經驗規則 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子藥物熔點規則統計分析 239
9.2.1 全集藥物 239
9.2.2 口服藥物 240
9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 243
9.2.5 不同集合藥物熔點分布規則對比分析 246
9.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 247
9.4 小結 249
9.5 熔點經驗規則 250
參考文獻 250
第10章 分子量經驗規則 251
10.1 引言 251
10.2 文獻已報導的分子量經驗規則 251
10.2.1 Lipinski五規則 251
10.2.2 類先導三規則 252
10.2.3 其他非典型分子量規則研究 253
10.2.4 CNS藥物分子量規則 255
10.2.5 上市藥物與處於臨床不同發展階段及中止藥物分子量差異 255
10.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規則分析 257
10.3.1 全集藥物 258
10.3.2 口服藥物 258
10.3.3 CNS藥物 259
10.3.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見藥物 260
10.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 262
10.5 小結 264
10.6 分子量經驗規則 265
參考文獻 265
第11章 脂水分配係數（lgP）經驗規則 266
11.1 引言 266
11.2 文獻已報導的lgP經驗規則 267
11.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規則分析 268
11.3.1 全集藥物 268
11.3.2 口服藥物 269
11.3.3 CNS藥物 270
11.3.4 心血管藥物 270
11.3.5 抗感染藥物 271
11.3.6 抗腫瘤藥物 272
11.4 小結 273
11.5 lgP經驗規則 273
參考文獻 274
第12章 酸鹼解離常數（pKa）經驗規則 275
12.1 引言 275
12.2 文獻已報導的pKa經驗規則 276
12.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規則分析 277
12.3.1 全集藥物 277
12.3.2 口服藥物 277
12.3.3 CNS藥物 278
12.3.4 心血管藥物 279
12.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 279
12.4 小結 280
12.5 pKa經驗規則 281
參考文獻 281
第13章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規則 282
13.1 引言 282
13.2 文獻已報導的HBA/HBD數目經驗規則 283
13.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規則分析 284
13.3.1 全集藥物 284
13.3.2 口服藥物 286
13.3.3 CNS藥物 287
13.3.4 心血管藥物 288
13.3.5 抗感染藥物 289
13.3.6 抗腫瘤藥物 291
13.4 小結 292
13.5 HBA/HBD經驗規則 293
參考文獻 293
第14章 芳香環和非芳香環數目經驗規則 295
14.1 引言 295
14.2 文獻已報導的環繫結構經驗規則 296
14.3 LDD上市藥物庫芳香環/非芳香環數目經驗規則分析 297
14.4 小結 301
14.5 芳香環/非芳香環數目經驗規則 302
參考文獻 303
第15章 14種常見官能團經驗規則 304
15.1 引言 304
15.2 文獻已報導的官能團經驗規則 305
15.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規則分析 305
15.3.1 按集合分類統計分析 306
15.3.2 按官能團分類統計分析 310
15.4 小結 313
15.5 官能團經驗規則 314
參考文獻 315
第16章 非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規則 316
16.1 引言 316
16.2 文獻已報導的藥物分子元素組成經驗規則 317
16.3 LDD上市藥物庫R值經驗規則分析 317
16.3.1 全集藥物 317
16.3.2 口服藥物 318
16.3.3 CNS藥物 319
16.3.4 心血管藥物 320
16.3.5 抗感染藥物 320
16.3.6 抗腫瘤藥物 321
16.4 小結 322
16.5 R值經驗規則 323
參考文獻 323
索引 324
