《Pacer調控自噬溶酶體形成的分子機制研究》是依託浙江大學，由程俠衛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Pacer調控自噬溶酶體形成的分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：程俠衛
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
III型PI3K激酶(PI3KC3)複合物在自噬小體形成起始階段發揮關鍵作用，但尚不了解該複合物是否調控自噬溶酶體形成。HOPS複合物調控膜泡與溶酶體的融合，但尚不明確HOPS促進自噬溶酶體形成的機制。Rubicon是PI3KC3的抑制性亞基，近期我們發現一個和Rubicon有31%的序列相似度的蛋白KIAA0226L（在本研究中命名為Pacer）是一個新的自噬增強因子。初步的研究表明Pacer定位於自噬小體,它一方面通過拮抗Rubicon而激活PI3KC3；另一方面通過招募HOPS複合物到自噬小體，而促進自噬溶酶體形成。本項目將進一步深入研究Pacer的作用分子機制，相關研究成果將回答前述科學問題，對揭示自噬溶酶體形成分子機制具有重要意義。
結題摘要
PI3KC3在自噬起始過程中發揮著重要作用，但是其在自噬發生其他階段的功能目前尚不清楚。HOPS複合物參與膜泡與溶酶體的融合，而HOPS如何特異性將自噬體和溶酶體融合，仍不清楚。本研究發現了一個自噬調控基因，並命名為Pacer，研究發現Pacer通過自噬體錨定蛋白Stx17定位於自噬體上。功能方面，Pacer通過拮抗Rubicon活性促進VPS34激酶活性。此外，Pacer將PI3KC3和HOPS複合物招募到自噬體上促進自噬溶酶體的形成。動物研究顯示，肝臟特異性敲除Pacer可顯著抑制肝臟自噬活性，導致肝臟病理變化，如肝糖原和脂質大量積累以及肝臟纖維化。機制研究顯示，在營養豐富狀態下，mTORC1可磷酸化Pacer蛋白157絲氨酸，進而破壞了Pacer與HOPS複合物亞基相互作用，抑制了自噬溶酶體的成熟。相反，在細胞飢餓狀態下，去磷酸化的Pacer被TIP60乙醯化修飾，促進了Pacer與HOPS複合物亞基的相互作用，進而提高了自噬溶酶體的形成。這一研究證實Pacer在維持肝臟穩態過程中發揮著重要作用，並將自噬後期調控與脂代謝有效整合。
